[发明专利]一种单抗类药物口服纳米制剂及其制备方法

权利要求书

1.一种单抗类药物口服纳米制剂的制备方法，其特征在于，该方法以透明质酸作为载体材料，通过苯硼酸酯基团将单抗偶联至透明质酸分子主链，然后基于药物自身模板-分子自组装法形成纳米复合物，再予以交联固化制备得到所述单抗类药物口服纳米制剂，具体包括如下步骤：

(1)苯硼酸酯修饰透明质酸的合成：称取一定量咖啡酸修饰透明质酸，加入去离子水溶解充分，滴加入苯硼酸酯的四氢呋喃溶液，室温下搅拌反应一段时间，采用凝胶渗透色谱仪对产物进行分离纯化，冷冻干燥；

所述苯硼酸酯通过如下方法制备得到：取一定量4-羟甲基苯硼酸酯溶于适量四氢呋喃，然后滴加等摩尔量4-硝基苯基氯甲酸酯的四氢呋喃溶液，在三乙醇胺催化下反应一段时间，产物采用饱和NaHCO₃萃取2次，加入适量无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液，旋干得到固体粉末，再在酸性条件下水解得到粗产物苯硼酸酯，最后经硅胶柱分离纯化；

(2)单抗纳米粒的制备：取一定量纯化后的载体材料，加入pH 8.5的缓冲溶液溶解完全后，缓慢滴加入单抗溶液，低温下搅拌反应一段时间，然后加入适量交联剂固化，透析除去未反应的杂质，最后采用葡聚糖凝胶柱除去未反应的单抗，即可得到载药纳米复合物。

2.根据权利要求1所述的一种单抗类药物口服纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中咖啡酸修饰透明质酸与苯硼酸酯的物质的量投料比为1:2～1:3。

3.根据权利要求1所述的一种单抗类药物口服纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中按5％～20％理论载药量，在pH 8.5的低温缓冲溶液中进行载药。

4.根据权利要求1所述的一种单抗类药物口服纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述单抗为英夫利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗；或者所述单抗替换为其它具有免疫调节或抗炎症性质的抗体药物、水溶性蛋白、多肽、DNA或RNA。

5.根据权利要求1所述的一种单抗类药物口服纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述交联剂选自具有两个氨基的乙二胺及其同系物。

6.根据权利要求1所述的一种单抗类药物口服纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述咖啡酸修饰透明质酸通过如下方法制备得到：取氨基化透明质酸溶解于水中，然后取咖啡酸溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)有机溶剂中，加入适量1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基硫代琥珀酰亚胺(Sulfo-NHS)对咖啡酸羧基进行活化，再将活化后的咖啡酸溶液滴加到透明质酸溶液中，利用透明质酸中的氨基和咖啡酸中的羧基进行酰胺化反应得到产物咖啡酸修饰的透明质酸。

7.根据权利要求6所述的一种单抗类药物口服纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述氨基化透明质酸的分子量范围为10～100kDa，氨基化透明质酸和咖啡酸物质的量投料比为1:1～1:3。

8.一种按权利要求1～7之一所述制备方法得到的单抗类药物口服纳米制剂。