[发明专利]一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用

说明书

一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用，属于新药合成技术领域。本发明根据黄酮类化合物的结构特点，对3‑羟基黄酮进行结构改造，用噻吩环替代B环位置上的苯环，进一步将磺酰基引入到3位使之成酯，合成新型(噻吩‑2‑基)‑4H‑色烯‑3‑基磺酸酯取代色烯醇酯类化合物。使用MTT法对合成的(噻吩‑2‑基)‑4H‑色烯‑3‑基磺酸酯进行了三种人源癌细胞体外抗肿瘤活性的筛选与评价，结果表晨上述化合物可以用于制备抑制肿瘤细胞生长和诱导肿瘤细胞凋亡的药物。所述的肿瘤细胞为人源宫颈癌细胞HeLa、人源肝癌细胞HepG2和人源肺癌细胞A549。

技术领域

本发明属于新药合成技术领域，具体涉及一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用，特别地，所述的肿瘤细胞为人源宫颈癌细胞HeLa、人源肝癌细 胞HepG2和人源肺癌细胞A549。

背景技术

黄酮类化合物广泛存在于自然界中，具有多种生理活性，例如抗肿瘤、抗氧化、 抗病毒(抗HIV)、抗细菌、降血压等作用。黄酮类化合物不仅能直接抑制癌细胞的 生长，还可以通过增强机体免疫力产生抗癌作用，因此在临床上有广泛的应用。合 成并筛选出高效低毒的黄酮类衍生物已成为药物研发工作的重要方向之一。

黄酮类化合物是一类存在于自然界的具有2-苯基色原酮结构的化合物。它们分子中有一个酮式羰基，第一位上的氧原子具碱性，能与强酸成盐，其羟基衍生物多 具黄色，故又称黄碱素或黄酮。黄酮类化合物在植物体中通常与糖结合成苷类，小 部分以游离态(苷元)的形式存在。绝大多数植物体内都含有黄酮类化合物，它在 植物的生长、发育、开花、结果以及抗菌防病等方面起着重要的作用。因为黄酮类 化合物的溶解性差，生物利用度较低，为开发其在治疗疾病等方面的应用价值，人 们大量以黄酮类化合物为母核进行改造、研究构效关系，并合成了多种具有良好的 生理活性的黄酮类化合物。Chen合成了一类具有抗前列腺癌细胞活性的新型黄酮醇 类化合物(Bioorg.Med.Chem.Lett.26(2016)4241–4245)；文献报道(Chem.Eur.J. 2017,23,10423–10429)，黄酮类化合物通过抑制酶活性和清除反应性物质从而达到 抗炎的目的；Hussein等先后预测和发现了黄酮类化合物具有防癌抗癌作用(Med. Chem.2000,43(15),2915)。

黄酮类化合物主要通过三种途径来达到防癌、抗癌的作用，即抗自由基的作用、直接抑制癌细胞生长和抗致癌因子的作用等(Cancer Chemother.Pharmacol.2006， 57(1)，1)；Dauzonne研究组设计合成了一系列3-氨基(或硝基)取代黄酮及其衍生物， 并研究了其抗细胞增殖活性或抑制氨基肽酶(APN/CD13)活性等。研究结果表明，4'- 甲氧基的存在对癌细胞生长的抑制活性十分重要，并且8-乙酸取代黄酮类衍生物能 显著增强其活性(J.Med.Chem.2003，46，3900.)

黄酮类化合物的抗菌和抗病毒作用已得到医学界的认可，其抗肿瘤作用主要是通过诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、促进抑癌基因表达等途径来实现。尽管黄 酮类化合物发挥抗肿瘤活性时，均有A环与受体的负电荷中心结合、C环与受体的 正电荷中心结合、其它部分通过氢键与受体发生作用的共性，但因其苯环上取代基 的不同而具有不同的抗肿瘤活性。如以不同糖基取代时，其抗肿瘤、抗氧化作用效 果的差别就会很大。

Silvia等采用CoMFA分析模式设计合成9个黄酮类衍生物，并对其生物活性进 行测试，期望研发出一批新颖的非甾体类芳香化酶抑制剂。结果表明，所得化合物 对细胞色素P450的抑制作用略优于市售药物fadrozole。(J.Med.Chem.2001， 44(5)，672.)。

发明内容

本发明根据黄酮类化合物的结构特点，对3-羟基黄酮进行结构改造，用噻吩环 替代B环位置上的苯环，进一步将磺酰基引入到3位使之成酯，合成新型(噻吩-2- 基)-4H-色烯-3-基磺酸酯，最后，使用MTT法对合成的(噻吩-2-基)-4H-色烯-3- 基磺酸酯进行了三种人源癌细胞体外抗肿瘤活性的筛选与评价。