[发明专利]一种含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物在制备肿瘤耐药逆转剂中的应用

说明书

本发明公开了一类含酰脲结构单元的‑5‑氰基嘧啶衍生物在制备肿瘤耐药逆转剂中的应用，属于药物化学领域。该类化合物能够对ATP结合盒转运体P‑糖蛋白(ABCB1)介导的耐药性起到良好的逆转作用。该化合物能够在无毒作用下，使ABCB1高表达耐药细胞株SW620/AD300对紫杉醇等ABCB1的转运底物更加敏感，可作为进一步开发的候选或者先导化合物应用于逆转肿瘤耐药的临床辅助治疗药物。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及一种含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物作为耐药逆转剂的应用。

背景技术

肿瘤是严重危害人类健康的一种疾病，世界范围内因此死亡的人数呈逐年增加的趋势。攻克肿瘤更是世界性的难题，其中一个重要原因就是肿瘤在化疗过程中，均有不同程度的对化疗药物耐药的情况出现，严重影响了治疗的效果。因此，研究肿瘤耐药性产生的分子机制，寻求能够逆转肿瘤耐药性，使其重新对化疗药物敏感的耐药逆转剂是攻克肿瘤的一个重要策略。

临床上大多数肿瘤的耐药情况属于多药耐药(Multidrug resistance，MDR)，即肿瘤细胞对某一化疗药物敏感性降低，产生耐受现象后，对未接触过的结构、作用机制、性质不同的其他化疗药物产生了不同程度的交叉耐药现象。多药耐药的产生是一个十分复杂的过程，涉及许多不同的机制，其中研究得最为广泛和深入的是药物的外排作用。细胞的药物外排作用主要由ABC转运蛋白家族完成，肿瘤细胞在发生耐药的过程中，逐步高表达这种转运蛋白，利用ATP水解产生的能量直接将细胞内的药物泵出细胞外，使胞内药物浓度难以达到有效治疗剂量，从而使细胞对化疗药物的敏感性降低，进而产生耐药。

目前发现的人源的ABC家族蛋白有48个，其中研究得最多的是P-糖蛋白(ABCB1，P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(ABCG2)和多药耐药蛋白亚家族(ABCC)等。目前已经有文章报道，通过小分子化合物抑制ABC家族蛋白的表达或者功能，可以有效地逆转这种药物泵出过程，使细胞内药物蓄积量增加，达到耐药前的作用效果。因此，耐药逆转剂不仅能够作为研究肿瘤耐药机制的工具化合物，而且可以作为肿瘤耐药的临床辅助治疗药物。

嘧啶类化合物是一类具有非常广泛生物活性的杂环化合物，例如抗病毒、抗菌、抗炎以及抗肿瘤等。Hoff等在2014年报道了一类新型噻吩并嘧啶衍生物(式1)，其可作为一种潜在的抗肿瘤成分(Anti-proliferative activity of 2,6-dichloro-9-or 7-(ethoxycarbonylmethyl)-9H-or 7H-purines against several human solid tumourcell lines.Eur.J.Med.Chem.,2014,76,118-124)。另外，脲结构单元作为活性基团，广泛存在于天然和人工合成具有药理活性的化合物中，并广泛应用于抗肿瘤药物的研发。BAY43-9006(式2)，一种新型RAF激酶和血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂，具有广谱的抗肿瘤活性，例如结肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌体外移植模型中都有明显的抑制作用(Cancer Res.,2004,64,7099-7109)。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于提供一种具有式I所示结构的含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物在制备肿瘤耐药逆转剂中的应用。

本发明提供了一种具有式I所示结构的含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物在制备肿瘤耐药逆转剂中的应用，所述肿瘤耐药逆转剂以P-糖蛋白为靶标；

式I中X为CH或N；

R₁为氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或异丙基；

R₂为氢、氯、甲基、异丙基、3,4,5-三甲氧基或3,4-二氟。