[发明专利]一种骨质疏松新药奥丹卡替关键中间体动态动力学拆分合成方法

权利要求书

1.一种骨质疏松新药奥丹卡替关键中间体动态动力学拆分合成方法，其特征在于：所述的合成方法按照如下步骤进行：

(1)将式1所示的2-二苯基甲酮亚胺基乙酸乙酯和式2所示的3-氯-2-甲基丙烯溶于有机溶剂A中，在碱性物质A的作用下，在0～40℃下反应完全，得到反应混合物A，经后处理得到式3所示的2-二苯基甲酮亚胺基-4-甲基戊酸乙酯；所述式1所示的2-二苯基甲酮亚胺基乙酸乙酯和式2所示的3-氯-2-甲基丙烯的物质的量之比为1:1～1.5；

(2)将式3所示的2-二苯基甲酮亚胺基-4-甲基戊酸乙酯溶于有机溶剂B中，在酸的作用下，得到反应混合液B，经后处理得到式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯；所述的式3所示的2-二苯基甲酮亚胺基-4-甲基戊酸乙酯与酸的物质的量之比为1：1～2；

(3)将式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯和手性源试剂溶解于有机溶剂C中，在催化剂的作用下，在-20～50℃下反应12～72h，反应结束后，得反应混合物C，过滤得到滤渣，洗涤后减压干燥得到式7所示的化合物；所述的手性源试剂为L-(+)-酒石酸、D(-)-酒石酸、D(+)-10-樟脑磺酸或L(-)-10-樟脑磺酸的一种；所述的催化剂为式5所示的醛或式6所示的羰基化合物；所述式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯与手性源试剂及催化剂的物质的量之比为1：0.5-2：0.05-0.2；

(4)将步骤(3)所得式7所示的化合物在有机溶剂D中重结晶得到光学纯度的产物溶于水中，调节pH值至8～14，得反应混合物D，萃取后，收集有机相后干燥，减压浓缩得到光学纯度的式8所示的(S)(或(R))-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯；

式5中，R₁、R₂、R₃或R₄各自独立为氢、卤原子、硝基、三卤代甲基、腈基、甲酰基、-COA₁或-COOA₁，所述的A₁为碳原子数为1～6的烷基；

式6中，M₁、M₂、M₃、M₄、M₅或M₆各自独立为氢、卤原子、羟基、硝基、三卤代甲基、腈基、甲酰基、-COA₂或-COOA₂，所述的A₂为碳原子数为1～6的烷基。

式7中，X为

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的碱性物质A为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的有机溶剂A为二氯甲烷、氯仿、异丙醚、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、二丙醚或叔丁基甲醚；所述的有机溶剂A的加入量以所述的式1化合物的物质的量计为1-5mL/mmol。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应混合液A的后处理方法为：反应结束后，将反应混合物A倒入冰水，零度下搅拌1h，得到的产物过滤，得滤饼用水洗涤，真空下干燥得式3所示的2-二苯基甲酮亚胺基-4-甲基戊酸乙酯。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的酸为盐酸、硫酸、对甲基苯磺酸或甲基磺酸。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的有机溶剂B为：乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲醚、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、甲基四氢呋喃、二丙醚；所述的有机溶剂B的加入量以所述的式3所示的2-二苯基甲酮亚胺基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的物质的量计为1-5mL/mmol。