[发明专利]一种聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒的制备方法有效

专利信息
申请号: 201810391879.5 申请日: 2018-04-27
公开(公告)号: CN108309955B 公开(公告)日: 2020-06-02
发明(设计)人: 熊开斌;阮金兰;黄楚华;杨慧群;丁冠军 申请(专利权)人: 武昌理工学院;武汉华龙生物制药有限公司
主分类号: A61K9/51 分类号: A61K9/51;A61K47/42;A61K31/337;A61P35/00
代理公司: 北京路浩知识产权代理有限公司 11002 代理人: 王莹;吴欢燕
地址: 430223 湖北省武*** 国省代码: 湖北;42
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摘要:
搜索关键词: 一种 明胶 结合 紫杉醇 纳米 颗粒 制备 方法
【说明书】:

本发明提供一种聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒的制备方法,该方法包括:以聚明胶肽溶液为水相、含有紫杉醇的有机溶剂为油相,将两者混合,均质后冻干;所述均质具体为:将混合液在100~600bar下乳化5~120min后,再在900~2000bar下均质5~180min。本发明提供的聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒的制备方法,成品率高,有效的降低同类产品的成本价格,解决紫杉醇水溶性差、载药量低的难题,易于产业化推广。

技术领域

本发明涉及药物纳米颗粒载体技术领域,更具体地,涉及一种聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒的制备方法。

背景技术

紫杉醇能单独或与其他抗肿瘤药物联合使用,临床上可用于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等。但紫杉醇水溶性极差,传统紫杉醇注射液临床应用需以聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和无水乙醇的混合液作为增溶剂。但Cremophor EL溶剂易引入一系列的过敏反应,用药前需进行脱敏处理,严重限制了紫杉醇的使用。紫杉醇缺乏靶向特异性,在作为一种细胞毒类药物时,临床应用过程中会产生严重的毒性和不良反应,主要表现为中性粒细胞减少、过敏反应、神经毒性、脱发、肌肉疼痛等。因此,自紫杉醇上市以来,研发不含Cremophor EL溶剂且具有靶向特异性的紫杉醇新型释药系统一直是国内外广泛关注的热点。

目前已成功上市三种紫杉醇新型制剂,它们分别是国内研制的紫杉醇脂质体美国研制的注射用白蛋白结合型紫杉醇韩国研制的紫杉醇聚合物胶束此外,脂质体LEP-ETU(美国)、阳离子脂质体Endo(德国)、胶束化纳米粒NK105(日本)和新型口服制剂DHP107(韩国)也先后进入到不同的临床研究阶段。其中,白蛋白结合型紫杉醇是迄今为止在临床上无需激素脱敏而直接给药的唯一的紫杉醇上市制剂。但作为辅料的人血白蛋白价格昂贵,来源有限,给患者带来了沉重的经济负担,专利US6,749,868中所采用的辅料正是人血白蛋白,虽工艺简单,易于产业化,但辅料成本昂贵。专利CN106389383A中所述的方法虽提到了以明胶多肽结合紫杉醇来进行制备纳米粒,一方面,其所述明胶多肽制备过程繁琐,制备的明胶多肽溶液尚需建立质量标准进行规范;另一方面,制备过程中易导致沉淀且无法有效乳化澄清,成品率过低,上述决定了该方法在制备明胶多肽结合型紫杉醇纳米粒工艺上存在配方不合理,难以产业化推广的缺陷。

发明内容

本发明的第一目的是提供一种聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒的制备方法,该制备方法在解决紫杉醇水溶性差、载药量低的前提下,可有效的降低成本,提高成品率。

本发明提供的聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒的制备方法包括:以聚明胶肽溶液为水相、含有紫杉醇的有机溶剂为油相,将两者混合,均质后冻干;上述步骤中均质具体为:将混合液在100~600bar下乳化5~120min后,再在900~2000bar下均质5~180min。进一步优选地,将混合液在100~300bar下乳化10~60min后,再在1200~1800bar下均质10~60min。更优选地,将混合液在100~150bar下乳化10~30min后,再在1200~1500bar下均质35~50min。

在本发明一个优选实施方式中,所述紫杉醇与所述聚明胶肽溶液中所含蛋白质的重量比为3~50%,优选为10~35%,进一步优选为20~31%,更优选为23~30.5%。

在本发明一个优选实施方式中,所述冻干具体为:将均质后的混合液置于-45℃下保持1~20h,-30℃下保持1~10h,-20℃下保持1~20h,-10℃下保持5~48h,0℃下保持5~20h,15℃下保持1~20h。

在本发明一个优选实施方式中,上述步骤中冻干具体为:将均质后的混合液置于-45℃下保持5~10h,-30℃下保持5~8h,-20℃下保持5~15h,-10℃下保持10~24h,0℃下保持8~15h,15℃下保持2~10h。进一步优选地,将均质后的混合液置于-45℃下保持8~10h,-30℃下保持5~8h,-20℃下保持8~12h,-10℃下保持12~15h,0℃下保持10~15h,15℃下保持8~10h。

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