[发明专利]一种二酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法

说明书

本发明提供了一种二酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法，包括下列步骤：(1)溶剂和有机碱/无机碱的作用下，式I化合物和磷试剂发生取代反应，生成式a中间体1；(2)同一反应体系中，中间体1在有机碱/无机碱的存在下，与2‑(N‑芴甲氧羰基氨基)乙醇或N‑Boc保护的乙醇胺发生取代反应，生成式b中间体2；(3)同一反应体系中，中间体2在氧化剂作用下氧化反应，生成式II化合物；(4)式II化合物在溶剂、碱的作用下，磷脂头基发生水解，得到式III化合物。本发明的优点在于：本发明只需通过两步合成就可得到目标产物，且方法条件易控、后处理简单、副反应少、收率高，符合工业化生产的要求。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种二酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法。

背景技术

磷脂是一类含磷的脂类化合物的总称，是构成细胞膜的主要成分，具有重要的生理功能。分子生物学和药理学的研究发现磷脂参与了生物体内许多重要的生命活动，如细胞信号传导，神经细胞信息的传递，脂蛋白代谢等。经过多年的发展，磷脂在食品，化妆品，保健品以及药物制剂，尤其是脂质体技术等领域均有很广泛的应用。

在磷脂类化合物中，磷脂酰胆碱(又称为脑磷脂)含量最多，其次为磷脂酰乙醇胺(又称为脑磷脂)。脑磷脂具有很好的还原性，因此是一种性能良好的抗氧化剂，多用于医疗方面。

关于磷脂酰乙醇胺(又称为脑磷脂)，目前已有类似文献报道了其制备方法，如：Marie-Lyne Alcaraz,Ling Peng,Philippe Klotz,Maurice Goeldner等人在其发表的论文《Synthesis and Properties of Photoactivatable Phospholipid DerivativesDesigned To Probe the Membrane-Associate Domains of Proteins》(J.Org.Chem.1996,61,192-201)中提出了一种制备十八碳二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺的方法：以十八碳的二硬脂酸甘油酯为起始原料，经两步反应得到目标产物十八碳二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺；该合成路线的总收率为46.5％，不利于工业化的生产，反应过程如图1所示。但该反应具有以下几点弊端：(1)该反应第一步选用POCl₃来引入磷脂头基，POCl₃相对于磷试剂而言较为危险，有强烈刺激性气味，在空气中强烈发烟，而磷试剂则温和一些；(2)该反应第一步反应较慢，历时时间长，共需要20多个小时，使生产时间增加，不经济；(3)该反应第一步反应产率较低，只有50％，虽然第二步水解的产率较高，有93％，但总体看来，该方法难以实现工业化生产。

据此，目前急需一种反应温和、用时短、收率高的磷脂酰乙醇胺的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种反应温和、用时短、收率高的二酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法。

本发明采用以下技术方案解决上述技术问题：

一种二酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法，包括下列步骤：

(1)在溶剂和有机碱/无机碱的作用下，式I所示化合物和磷试剂发生取代反应，生成如式a所示的中间体1；

(2)同一反应体系中，中间体1在有机碱/无机碱的存在下，与2-(N-芴甲氧羰基氨基)乙醇或者N-Boc保护的乙醇胺发生取代反应，生成式b所示的中间体2；

(3)同一反应体系中，中间体2在氧化剂的作用下发生氧化反应，生成式II所示化合物；