[发明专利]一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法

说明书

本发明提供了一种5‑单硝酸异山梨酯的合成方法。所述方法包括步骤：以异山梨醇为原料，TMSCl与硝酸盐作硝化剂在三氯化铝的作用下对脱水山梨醇选择性硝化5‑位羟基，反应完毕，将反应液倒入冰水中，调节pH值至中性，滤除沉淀，分相，水相有机溶剂萃取分液，有机相加入干燥剂干燥，活性炭脱色，减压浓缩至干，即得到高纯度的5‑单硝酸异山梨酯。本发明方案反应条件温和，硝化选择性高，后处理简单，产品收率和纯度高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法。

背景技术

5-单硝酸异山梨酯(isosorbide 5-mononitrate，5-ISMN)，是1981年由德国Bochringer Cnbh公司开发上市的硝酸酯类抗心绞痛药。5-ISMN是硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)的体内代谢产物，服用后无肝脏首过效应，生物利用度高，具有起效快、副作用小、药效高及作用持续时间长等优点。5-单硝酸异山梨酯适应于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗，自八十年代上市以来，广泛应用于临床，受到广大患者的普遍欢迎。5-ISMN的化学名为1，4；3，6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝基酯，英文名为1，4；3，6-Dianllydro-D-Glueitol-5-Mononitrate。分子量为191，分子式为C₆H₉NO₆，CAS：16051-77-7。

5-单硝酸异山梨酯的合成方法有很多文献报道，归纳总结起来可大致分为三种方法：直接硝化法，选择性还原法，以及酯化硝化法。

其中直接硝化法:

5-单硝酸异山梨酯最早由Hayward L D在1965年合成，其化学反应方程式如1所示，另外其中专利US3886186、JP5529996、German Pat.No.2221080；I.G.Czizmadia，L.D.Hayward“Photochem.Photobiol.4657(1965)”、L.D.Hayward“Synthesis ofisosorbide-5-mono nitrate(Can.J.Chem，1967，(45)：2191)、Lucchi O.De.“Chemoselective reduction of isosorbide-2,5-dinitrate(GazzettaChimicaItaliana，1897，(17)：173)”等较早的文献报道了此类方法。该路线以异山梨醇为原料，用发烟硝酸直接硝化。采用硝酸直接硝化异山梨醇，生成的物质中有2-单硝酸异山梨酯，硝酸异山梨酯，5-单硝酸异山梨酯和未反应的异山梨醇。反应混合物通过柱层析的方法分离得到纯的5-单硝酸异山梨酯。但用此方法生成的5-单硝酸异山梨酯收率很低，并且副产物2，5-硝酸异山梨酯在加热或加压的工艺条件下有爆炸的危险，所以这种方法在工业生产上是不适用的。

1. 5-单硝酸异山梨酯的合成路线

US45843922和况代武等在《单硝酸异山梨醇酯合成的工艺改进》([J]《中国现代应用药学杂志》，1998年，第15卷，第5期，30页)文中对溶剂等因素进行了改进，公开了苯，乙酸，乙酸酐混合溶剂下滴加发烟硝酸控制硝化反应的温度得到硝酸异山梨醇酯钠盐水合物收率分别为35.8％，38％，再用酸调pH值至7，得单硝酸异山梨醇酯收率分别为73.5％，83％。

邢慧海等在《5-单硝酸异山梨醇酯的合成》([J]《中国医药工业杂志》2011,42(7)：489-490)一文中山梨醇脱水后不经高温高真空蒸馏提纯，而是经过硅胶-活性炭过滤，滤液蒸除溶剂后，以甲苯-乙酸-乙酸酐混合液为溶剂用发烟硝酸直接硝化，在经氢氧化钠溶液处理，盐酸调pH值6.0得到产物，总收率为18.3％(以山梨醇计)。

酯化硝化法