[发明专利]一种用于DNA编码化合物库的试剂筛选的计算机编码方法

说明书

本发明涉及一种用于DNA编码化合物库的试剂筛选的计算机筛选方法，该方法包括以下：试剂的显性查重，试剂按照功能团或骨架分类，试剂隐形(去除保护基或反应基团后)查重，按一定筛选规则对分类的试剂进行筛选，去除不符合要求的试剂。通过本发明的计算机编码方法得到的计算机程序可以高效、简便、快速地把成千上万个试剂进行查重和分类处理，得到可用于DNA编码化合物库构建的具有某一类或几类功能团或骨架的试剂，在DNA编码化合物文库构建中应用前景广泛。

技术领域

本发明属于计算机领域，涉及按照一定规则通过计算机编码方法得到4个计算机程序，对得到的有机小分子试剂目录进行查重和分类，可以高效、简便、快速地把成千上万个试剂进行查重和分类处理，得到可用于DNA编码化合物库构建的具有某一类或几类功能团或骨架的试剂，这些计算机程序在DNA编码化合物库构建中应用前景广泛。

背景技术

美国Scripps研究院的Sydney Brenner和Richard Lerner教授于1992年提出了DNA编码化合物库(DNA Encoded Library，简称DEL)的合成与筛选的概念(参考文献：Proc.Natl.Acad.Sci.,1992,89,5381，专利：US5573905)，该方法通过将一个有机小分子试剂与一段独特序列的DNA在分子水平进行连接(即对小分子试剂进行DNA标记)，利用组合化学的“组合-拆分”策略通过两个至多个循环快速地构建数量巨大的化合物库，该化合物库中每一个化合物都由不同有机小分子试剂残基组成，并由相应的唯一碱基序列的DNA标识，将极少量的DNA编码化合物库与靶标进行亲和筛选，与靶标没有吸附的化合物库分子先被洗掉，留下的与靶标有吸附的化合物库分子再洗脱下来，这时得到的化合物库分子浓度很低，常规手段难以分析和识别，但是通过DNA独有的聚合酶链式反应(Polymerase ChainReaction，简称PCR)可以把得到的与靶标有吸附的化合物库分子中的DNA部分进行复制扩增直至得到的DNA量可以被DNA测序仪识别，测序后的数据再通过构建DNA编码化合物文库时创建的有机小分子试剂与每个具体DNA碱基序列之间的关系表来解码，进而找到可以识别具有潜在活性分子相对应的具体化合物对应的有机小分子试剂，我们再通过传统的有机合成方法把这些有机小分子试剂组合在一起得到筛选的目标分子，再检测并确认其对靶标的生理活性。

DNA编码化合物库的构建方法主要有三种，第一种是以美国Ensemble公司为主利用DNA模板技术得到的DNA导向分子库(DNA-Templated Chemical Library Synthesis，简称DTCL)，第二种是以美国GSK公司，X-Chem公司和国内的成都先导公司为主利用DNA标记技术得到的DNA记录分子库(DNA-Recorded Chemical Library，简称DRCL)，第三种是以瑞士Philogen公司为主基于片段的药物设计(FBDD)技术得到的编码自组装分子库(EncodedSelf-Assembling Chemical Libraries，简称ESAC)，目前工业上被大量运用的构建DNA编码化合物库的方法主要是第二种，该方法操作简单，成本更低，能更快速地利用组合化学方法得到含有海量的小分子化合物的DNA编码化合物库。

DNA编码化合物库的构建除了DNA起始片段(详见本公司发明专利：201711263372.3，201711318894.9)外，还需要有大量的DNA标签和可以按照一定顺序进行反应的有机小分子试剂，DNA标签的编码可以通过一定的计算机程序来得到，再通过DNA合成仪得到具体的DNA碱基序列(详见本公司发明专利：201711247220.4)，有机小分子试剂的获得，大型跨国药企一般都有自己的小分子化合物储存仓库，可以直接按照一定的要求领取，对于没有一定的小分子化合物积累的小型药企来说，最简单的途径是按照一定的要求通过试剂公司购买，不管是什么样的公司，在面对海量的有机小分子试剂目录时，具体挑选哪些试剂用于DNA编码化合物库构建，如何快速高效的筛选出合适的小分子试剂目录，是一个比较棘手的问题。目前还未见到详细的用于DNA编码化合物库构建的有机小分子试剂的筛选的公开报道。

发明内容