[发明专利]克拉维酸叔丁胺盐的制备方法

说明书

本发明涉及一种克拉维酸叔丁胺盐的制备方法。所述制备方法包括：克拉维酸的水溶液经酸化处理后，使用与水不混溶的有机溶剂从克拉维酸水溶液中萃取克拉维酸，得到克拉维酸萃取液；之后将克拉维酸萃取液与有机胺供体叔丁胺混合反应成盐，静置分层，收集重相，得到高浓度的克拉维酸叔丁胺盐溶液；最后在克拉维酸叔丁胺盐溶液中加入共溶剂，并经反溶剂结晶、过滤、洗涤和干燥，即可得到克拉维酸叔丁胺盐。本发明的克拉维酸叔丁胺盐的制备方法，操作简便，能耗低，能够降低制备成本且产品品质高。

技术领域

本发明属于制药技术领域，更具体而言，涉及一种克拉维酸叔丁胺盐的制备方法。

背景技术

克拉维酸钾是目前临床广泛使用的β-内酰胺酶抑制剂，而克拉维酸叔丁胺盐对最终合成克拉维酸钾产品的质量有至关重要的影响。目前其制备方法一般包括：利用棒状链霉菌发酵而制备克拉维酸发酵液，而后使用板框、陶瓷膜、超滤膜等方法除去发酵液中的菌丝体、大部分蛋白质和色素杂质，然后经纳滤膜或反渗透膜浓缩后得到克拉维酸水溶液；其次，在酸性条件下使用与水不互溶的溶剂从克拉维酸水溶液中萃取克拉维酸，萃取液经减压蒸发浓缩(例如CN1185158A公开的方法)或耐有机溶剂的膜纳滤浓缩(例如CN105384758A公开的方法)后，与叔丁胺反应形成稳定的克拉维酸叔丁胺盐。

在上述制备工艺中存在一定的问题，如克拉维酸萃取液减压蒸发浓缩工序的动力成本高昂，蒸发器局部温度过高易导致克拉维酸降解，杂质E显著增高并影响最终产品质量；而使用耐有机溶剂的卷膜纳滤浓缩克拉维酸萃取液，虽然能够避免减压蒸发浓缩的各种缺陷，但是由于耐有机溶剂卷膜价格昂贵，能够生产这种膜的厂家不多，而且使用周期短，因此克拉维酸叔丁胺盐的制备成本并未明显降低。因此基于克拉维酸叔丁胺盐制备工艺的革新、优化仍具有重要的意义。

发明内容

技术问题

因此，本发明的目的在于提供一种操作简便、能耗低、能够降低制备成本且产品品质高的克拉维酸叔丁胺盐的制备方法。

技术方案

为了实现本发明的目的，本发明所采用的技术方案为：采用本领域已知的膜处理方式即膜过滤和膜浓缩从克拉维酸发酵液中分离得到的克拉维酸水溶液，使用与水不混溶的有机溶剂从克拉维酸水溶液中萃取克拉维酸，得到克拉维酸萃取液；之后将克拉维酸萃取液与有机胺供体叔丁胺混合反应成盐，静置分层，收集重相，得到高浓度的克拉维酸叔丁胺盐溶液；最后在克拉维酸叔丁胺盐溶液中加入共溶剂，并经反溶剂结晶、过滤、洗涤和干燥，即可得到克拉维酸叔丁胺盐。

根据本发明，本发明提供的克拉维酸叔丁胺盐的制备方法，包括如下步骤：

(1)克拉维酸水溶液的萃取

克拉维酸的水溶液经酸化处理后，使用与水不混溶的有机溶剂从克拉维酸水溶液中萃取克拉维酸，得到克拉维酸萃取液；

(2)克拉维酸叔丁胺盐的合成

将上述步骤(1)得到的克拉维酸萃取液与叔丁胺混合，静置分层并收集重相；然后，在轻相中加入水，搅拌，静置分层并收集重相，合并重相，即得高浓度的克拉维酸叔丁胺盐溶液；

(3)克拉维酸叔丁胺盐的结晶

在上述步骤(2)得到的克拉维酸叔丁胺盐溶液中加入共溶剂，搅拌混匀后，与反溶剂混合，使得克拉维酸叔丁胺盐结晶析出，经过滤、洗涤和干燥，得到克拉维酸叔丁胺盐晶体。

有益效果

在本发明中，创新性地开发了一种克拉维酸叔丁胺盐的制备方法，与现有技术CN1185158A中公开的萃取液减压蒸发浓缩的方法相比，避免了减压、蒸馏所需要的动力和局部温度过高；与现有技术CN105384758A公开的耐有机溶剂的膜纳滤浓缩的方法相比，避免了耐有机溶剂的膜的高成本。