[发明专利]一种普瑞巴林的制备方法

说明书

本发明公开了一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于：以式7化合物和式8化合物为原料，在光照条件下使用光氧化还原剂与手性有机催化剂联合催化不对称自由基脱羧Michael加成反应合成手性中间体式9化合物，然后将式9化合物在酸性或者碱性条件下水解制得普瑞巴林式1化合物。其中R¹为Cbz、COOEt、COOMe、COOPr、PhNHCO或Boc，R²为COOEt、COOMe、COOBu、COOPr、COOBn、COOPh、COOAll或CN，R³为H或与R²相同。

技术领域

本发明涉及一种普瑞巴林的制备方法，属于有机合成化学领域。

背景技术

普瑞巴林(Pregabalin)，是由美国Pfizer公司开发一种新型γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂，于2004年在英国上市，其化学名称为(3S)-3- 氨甲基-5-甲基己酸，商品名为Lyrica，结构式如式1所示。普瑞巴林属于抗癫痫类药物，主要用于外周神经痛治疗、部分癫痫发作辅助治疗、糖尿病性外周神经病疼痛治疗和带状疱疹后神经痛治疗。普瑞巴林药物活性非常高，是同类型药物加巴喷丁的数十倍，因此市场应用前景广阔。

普瑞巴林分子结构中有一个手性中心，临床上使用具有药理活性的S型对映异构体。目前，文献已有很多关于普瑞巴林合成方法的报道。比如，Grote等人在Chem.Abstr.[1996，126：104423.]中公开一种对外消旋体拆分来制备普瑞巴林的方法；Izquierdo等人在 Tetrahedron：Asymmetry[2008，19：651-653]中公开的一种通过手性源诱导途径来制备普瑞巴林的方法；Gotoh等人在Org.Lett.[2007，9： 5307-5309]中公开了一种有机催化不对称共轭加成制备普瑞巴林的方法。这些方法存在原料毒性大、合成步骤长、原子经济性差等问题，难以实现工业化。

MacMillan等人在J.Am.Chem.Soc.[2014,136,10886-10889]中公开了一种光催化合成普瑞巴林消旋体的方法。该法以Boc保护的甘氨酸2和3-甲基丁烯基丙二酸酯3为原料，以Ir[dF(CF₃ppy]₂(dtbbpy)⁺为光氧化还原剂，在26W的荧光灯照射下，以高达96％的收率合成了关键中间体4。该中间体在碱性条件下水解后得到内酰胺5，内酰胺6在酸性条件下加热脱羧合成普瑞巴林外消旋体6。

虽然上述路线合成步骤比较短，原料安全无毒价格低廉，但是该路线第一步光催化反应合成的关键中间体4为消旋体，致使最终产物仅为普瑞巴林外消旋体6，该外消旋体还要经过手性拆分才能制得具有药理活性的S型对映异构体，这不仅延长了反应路线，而且极大地增加了该路线的合成成本，阻碍了该路线的工业化应用。因此，需要开发一种全新的光催化方法来不对称合成普瑞巴林，从而缩短反应路线，降低合成成本，以适于大规模工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种高效制备普瑞巴林的新方法。具有产率高、反应步骤短、合成成本低、操作简便、环境友好、不需要手性拆分等特点。

本发明的技术方案是：一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：

(1)以式7化合物和式8化合物为原料，在光照条件下使用光氧化还原剂与手性有机催化剂联合催化不对称自由基脱羧Michael加成反应，制备手性中间体式9。式7化合物和式8化合物均为已知化合物，式7化合物可以直接商业化购买，价格低廉；式8化合物可以参照已知方法制备，原料易得，操作简便。

(2)将式9化合物在酸性或者碱性条件下水解制得普瑞巴林式1 化合物。