[发明专利]一种半乳糖修饰莪术醇脂质体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种半乳糖修饰莪术醇脂质体，所述半乳糖修饰莪术醇脂质体由莪术醇，载体材料，三油酸甘油酯以及半乳糖硬脂酸酯组成，半乳糖硬脂酸酯作为半乳糖修饰物，以莪术醇为包合物。同时，本发明公开了乳糖硬脂酸酯的制备方法。本发明减少表面活性剂用量，降低药物的不良反应；提高药物的肝脏富集量，提高药物的抗肝癌效果；采用酶催化制备半乳糖修饰物，具有效率高，适合产业化生产的特点。本发明将莪术醇研制成半乳糖修饰脂质体，使其在肝脏大量富集以期提高疗效、大大缩短其与现代抗肿瘤化疗药物的差距，可为莪术醇肝靶向制剂的研究提供新的研发思路。

技术领域

本发明涉及药物制剂制备技术领域，更具体地，涉及一种半乳糖修饰莪术醇脂质体及其制备方法。

背景技术

莪术醇是莪术挥发油中重要组成成份之一。具有抗肝癌、保护肝脏、抗炎、抗菌等多种药理作用，与传统化学药物相比具有毒性低且不引起白细胞数减少的特点，近年来其在肝癌治疗中的应用越来越受重视。岳伟和付伟等人研究了莪术黄芪超滤膜提取物对肝癌HepG2细胞的凋亡诱导作用，结果提示该提取物对人肝癌细胞株HepG2的生长有明显的抑制作用，抑制作用与剂量及时间呈显著性正相关；唐渊和李晓辉研究了莪术提取物Cur对肝癌HepG2细胞的抗癌机制，结果表明莪术提取物能明显抑制HepG2细胞的生长，并诱导其凋亡，其机制可能是通过抑制HepG2细胞COX-2和VEGF基因表达而实现的。然而莪术醇的抗肝癌作用跟常规抗肝癌化疗药物如氟尿嘧啶的作用相比仍存在一定的差距。并且莪术醇难溶于水，因此普通方式给药生物利用度低，不可避免的使用具有一定毒性的增溶剂，这些缺点给莪术醇的临床应用带来一定的困难。近年来，诸多学者对莪术醇的多种剂型进行了广泛研究。张晓丽及吴品昌等人研究了乙醇注入法制备莪术醇脂质体的处方及工艺；程娜娜及陆兔林等人采用复合磷脂脂质体技术制备莪术油脂质体并研究其最佳制备工艺及处方；刘宇及肖晗等人使用乙醇注入法将莪术醇制成大单室脂质体。

半乳糖受体存在于哺乳动物肝脏实质细胞朝向窦状隙一侧的细胞膜上，又称去唾液酸糖蛋白受体（Asialoglyco protein receptor, ASGPR），是肝细胞膜上表达丰富的一种内吞性受体。ASGPR含有两种类型亚基H₁和H₂，H₁是ASGPR发挥功能的主要亚基，能识别末端带有半乳糖残基或N-乙酰半乳糖胺基的糖链，并能与之特异性结合，引发受体介导内吞作用，可将其运送至肝细胞内被溶酶体降解。利用ASGPR能选择性吞噬异源性复合物的特性，以该受体为靶点，可将药物进行半乳糖修饰或包裹于被半乳糖修饰的脂质体内进而特异性导入肝细胞治疗肝癌，肝炎和肝硬化等疾病。罗岩等人的研究结果显示以半乳糖化胆固醇(5-胆甾烯-3β-氧基)4-氧代-4-[2-乳糖酰胺基乙氨基]丁酸酯（CHS-ED-LA）为靶向辅料制备的半乳糖修饰脂质体可以特异性靶向于HepG2细胞，且粒径增加或添加PEG均可降低脂质体的靶向性；吴卫 等人研究了经半乳糖配体修饰后的多烯紫杉醇脂质体（Gal-DOC-L）在小鼠体内的组织分布，药物经脂质体包封后对肝脏具有一定的靶向效应，并且脂质体经过半乳糖配体的修饰进一步增强了其对半乳糖修饰莪术醇脂质体的靶向性。

然而利用半乳糖修饰的莪术醇的肝脏主动靶向脂质体未见报导。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种生物利用度高，副作用小，且主动靶向肝脏的半乳糖修饰莪术醇脂质体。

本发明的第一个目的是提供一种半乳糖修饰莪术醇脂质体。

本发明的第二个目的是提供一种半乳糖修饰莪术醇脂质体的制备方法。

本发明的第三个目的是提供所述半乳糖修饰莪术醇脂质体的制备方法制备得到的半乳糖修饰莪术醇脂质体。

本发明的第四个目的是提供所述半乳糖修饰莪术醇脂质体在制备靶向肝脏的药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案予以实现的：