[发明专利]半胱氨酸改造的抗体-毒素偶联物有效
| 申请号： | 201810371080.X | 申请日： | 2018-04-24 |
| 公开（公告）号： | CN108714220B | 公开（公告）日： | 2021-11-19 |
| 发明（设计）人： | 朱义;王一茜;卓识;李杰;陈澜;余永国;万威李 | 申请（专利权）人： | 四川百利药业有限责任公司;成都多特抗体药物有限责任公司 |
| 主分类号： | A61K47/68 | 分类号： | A61K47/68;A61K31/704;A61K31/4745;A61P35/00 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 611130 四川省成都*** | 国省代码： | 四川;51 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 半胱氨酸 改造 抗体 毒素 偶联物 | ||
1.半胱氨酸改造的抗体-毒素偶联物具有通式：1C7-HC-S245C-LC-V210C-mc-vc-PAB-payload；
其中1C7是目标抗体重链245位丝氨酸（S）和轻链210位缬氨酸（V）改造为半胱氨酸（C）后的抗体；1C7重链氨基酸序列为SEQ ID NO:12，轻链氨基酸序列为SEQ ID NO:14。
2.权利要求1所述的半胱氨酸改造的抗体-毒素偶联物，其中mc-vc-PAB-OH连接子为：
。
3.权利要求1所述的半胱氨酸改造的抗体-毒素偶联物，其中Payload为小分子高活性细胞毒素。
4.权利要求3所述的半胱氨酸改造的抗体-毒素偶联物，其中小分子高活性细胞毒素为MMAE、MMAF、PBD、SN-38、Dox，分子式如下：
。
5.权利要求1所述的半胱氨酸改造的抗体-毒素偶联物，其中毒素比抗体比例DAR为3.2-4.0。
6.权利要求2所述的半胱氨酸改造的抗体-毒素偶联物，mc-vc-PAB-OH连接子与抗体进行定点偶联的位点氨基酸序列为：PELLGGP
7.权利要求2所述的半胱氨酸改造的抗体-毒素偶联物，1C7抗体选自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。
8.权利要求2所述的半胱氨酸改造的抗体-毒素偶联物，1C7抗体轻链保守区选自kappa和lamda序列。
9.权利要求1所述的半胱氨酸改造的抗体-毒素偶联物，其适应症为过表达EGFRwt的肿瘤，所述肿瘤为头颈癌、结直肠癌、脑胶质癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、结直肠癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌。
10.权利要求1所述的半胱氨酸改造的抗体-毒素偶联物，其定点偶联步骤为：首先使用DTT还原抗体，解除抗体上改造的半胱氨酸残基上的屏蔽，并通过阳离子交换层析去除DTT与屏蔽物；然后使用DHAA氧化抗体，使抗体的链间二硫键重新连接；最后加入mc-vc-PAB-payload与抗体改造的半胱氨酸残基偶联，并通过阳离子交换层析去除未偶联上抗体分子的mc-vc-PAB-payload。
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