[发明专利]一种铜盐催化芳基醛和硝基甲烷杂环化合成异恶唑衍生物的方法

说明书

本发明公开了一种铜盐催化芳基醛和硝基甲烷杂环化合成异恶唑衍生物的方法，该方法是在含醋酸铜和碘盐的有机溶液体系中，芳基醛与硝基甲烷进行杂环化反应，得到异恶唑衍生物；该方法反应条件温和，催化剂和原料廉价，且反应收率高，有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种异恶唑衍生物的合成方法，特别涉及一种由铜盐催化芳基醛和硝基甲烷杂环化合成异恶唑衍生物的方法，属于药物中间体合成领域。

背景技术

异恶唑衍生物具有杂环结构，是一类非常重要的化合物，广泛用于有机合成。异恶唑衍生物具有很多的生物活性，且还具有很好的药理学特性，如它在降低人类血糖、消除人类的痛、抵抗人类的炎症、杀死有害细菌以及控制和减小艾滋病毒的危害等方面具有一定作用。另外，一些异恶唑衍生物表现出农业化学效用，具有抑制杂草和土壤细菌生长的效能，所以它在农药和杀虫剂领域也有广泛的应用。异恶唑衍生物广泛存在于天然产物和生物活性化合物中：如鹅膏蕈氨酸，药物COX-2抑制剂伐地考昔(商品名Bextra)，耐β-内酰胺酶的抗生素氯唑西林，双氯青霉素，氟氯西林等。

由于异恶唑衍生物的重要性，引起了研究者的关注，对异恶唑环结构的合成起到了及其作用。现有技术中比较常见的合成异恶唑衍生物的方法，如酮肟或羟胺的环化、1,3-偶极环加成反应等，这方面的报道比较多，如文献【(a)Kun Liu,*Libo Xu,Joel P.Berger,Karen L.MacNaul,Gauchao Zhou,Thomas W.Doebber,Michael J.Forrest,DavidE.Moller,and A.Brian Jones.Discovery of a Novel Series of PeroxisomeProliferator-Activated Receptorα/γDual Agonists for the Treatment of Type2Diabetes and Dyslipidemia.J.Med.Chem.2005,48,2262-2265.(b)StevenJ.Wittenberger.An Efficient Synthesis of the Cholinergic Channel ActivatorABT-418.J.Org.Chem.1996,61,356-358.(c)Kainuma,M.；Makishima,M.；Hashimoto,Y.；Miyachi,H.,Design,synthesis,and evaluation of non-steroidal farnesoid Xreceptor(FXR)antagonist.Bioorg Med Chem 2007,15(7),2587-600.(d)Regine Riess,MichaelSabine Laschat,and VolkerEvaluation of Protecting Groupsfor 3-Hydroxyisoxazoles 2Short Access to 3-Alkoxyisoxazole-5-carbaldehydesand3-Hydroxyisoxazole-5-carbaldehyde,the Putative Toxic Metabolite ofMuscimol.Eur.J.Org.Chem.1998,4732479.(e)Tommy N.Johansen,Bjarke Ebert,PovlKrogsgaard-Larsen,*and Lotte Brehm.Excitatory Amino Acid Receptor Ligands:Resolution,Absolute Stereochemistry,and Enantiopharmacology of2-Amino-3-(4-butyl-3-hydroxyisoxazol-5-yl)propionic Acid.J.Med.Chem.1998,41,930-939.】。例如，Manojit Palc等【R.Gangadhara Chary,G.Rajeshwar Reddy,Y.S.S.Ganesh,ManojitPalc,*Effect of Aqueous Polyethylene Glycol on 1,3-Dipolar Cycloaddition ofBenzoylnitromethane/Ethyl 2-Nitroacetate with Dipolarophiles:Green Synthesisof Isoxazoles and Isoxazolines.Adv.Synth.Catal.2014,356,160–164.】提出通过水-聚乙二醇(PEG)的1:1混合物促进苯甲酰基硝基甲烷/2-硝基乙酸乙酯与末端炔烃或烯烃发生异恶唑或异恶唑啉的1,3-偶极环加成反应，这种方法无需采用催化剂及有机溶剂，是合成异恶唑衍生物比较绿色的方法。