[发明专利]化合物在治疗肿瘤中的应用

说明书

本发明公开了式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其前药在预防和/或治疗肿瘤中的应用，式(I)。本发明的式(I)所示的化合物能够显著抑制多种人肿瘤细胞的增殖，其对本实验中的某些特定细胞株都表现出比对照药物姜黄素和先导化合物EF24、EF31更强的抑制作用，尤其是对人胰腺癌细胞PANC‑1，该化合物对它们的增殖抑制作用达到了纳摩尔级别。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种化合物在治疗肿瘤中的应用。

背景技术

胰腺癌，素有“癌症之王”之称，是恶性程度最高的肿瘤之一。胰腺癌预后极差，中位生存期小于6个月且5年生存率仅有6％。手术切除是根治胰腺癌的首选方法。但是，由于早期临床症状不明显，以及高度的转移潜能，大多数胰腺癌病人确诊时已错过手术治疗的最佳时期。据统计，只有不到20％的病人适合采用手术疗法。化疗是治疗晚期胰腺癌、延长患者生存期的另一重要手段。然而，此类传统细胞毒药物对肿瘤细胞和正常细胞缺乏选择性，从而造成严重的不可逆副反应，极大限制了这些药物疗效的发挥。

近数十年来，分子靶向疗法飞速发展。相对传统化疗，靶向疗法在提高癌症病患的生存期、改善预后、克服化疗所带来的严重不良反应等方面，展现出巨大的优势。目前，已经确定的与胰腺癌发生发展密切相关的靶标蛋白有K-Ras、GSK3β、Notch、PI3K/Akt、IKKβ等。IKK是丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员之一，包括IKKα、IKKβ、IKKγ和IKKε四个成员，其中，IKKβ对下游NF-κB信号通路起决定性的调控作用。NF-κB是真核细胞中广泛存在的一种转录因子，对细胞的生存、凋亡、迁移等功能有重要的调控作用。在机体生理和病理条件下，NF-κB信号通路调节许多与免疫功能和炎症有关的基因。研究发现，在胰腺癌细胞中，IKKβ介导的NF-κB信号通路异常持续性激活，会明显促进癌细胞的生长和生存。此外，IKKβ的激活可与Notch信号通路发生协同增效的作用，增强胰腺癌细胞的存活能力与转移能力。众多研究结果表明，IKKβ是理想的胰腺癌治疗靶点之一。针对IKKβ开发其选择性抑制剂，近年来逐渐得到了药物研发机构和制药企业的关注和重视。可惜的是，虽然BMS-345541、ML-120B、TPCA-1等IKKβ小分子抑制剂被相继发现，但是，由于安全性问题，它们仍处于临床研究或临床前研究阶段。目前仍无上市的IKKβ抑制剂类药物可供临床使用，使得开发高效低毒的IKKβ选择性抑制剂成为了胰腺癌临床用药方面的一种迫切需求。

姜黄素(curcumin)是从中华传统药用植物姜黄的块根中提取出来的有效抗肿瘤活性成分，其对于包括STAT3、IKKβ、PKC等在内的多个肿瘤治疗靶点有良好的抑制作用，并且在高剂量使用的情况下，表现出较低的毒性。然而，姜黄素的体内外不稳定性及其药代缺陷极大地限制临床应用前景。基于此，通过大量的文献和专利查阅，我们发现姜黄素结构中β-二酮结构的存在，导致了姜黄素的稳定性较弱。另外，在之前的研究中已有报道，姜黄素类似物EF31、EF24是有效的IKKβ抑制剂。

综上所述，传统的抗肿瘤药物稳定性比较差，治疗肿瘤效果差，在较低浓度时，就存在细胞毒性，亟待研制一种稳定性高，抑制肿瘤效果好的药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式(I)所示的化合物，其通过抑制IKKβ的磷酸化来发挥其抗肿瘤活性，用以解决现有抗肿瘤药物存在细胞毒性高、稳定性差，治疗肿瘤效果差的缺陷。

为实现上述目的，本发明提供式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其前药在预防和/或治疗肿瘤中的应用，

优选的，所述肿瘤为胰腺癌，所述胰腺癌为胰腺导管癌。

优选的，所述胰腺癌细胞选自人胰腺癌细胞PANC-1细胞、MiaPaCa-2或BxPC-3细胞。

优选的，所述化合物、其药学上可接受的盐或其前药在制备预防和/或治疗胰腺癌的产品；抑制胰腺癌干细胞活性的产品；以及