[发明专利](S)-3-Boc-氨甲基哌啶的制备及结构确认方法

说明书

本发明公开了(S)‑3‑Boc‑氨甲基哌啶的制备及结构确认，通过将化合物1苄基化，还原羰基、保护氨基、催化加氢的方法得到化合物5；继而将化合物5进行衍生得到晶体，对晶体进行衍射测试、分析得出化合物5即为(S)‑3‑Boc‑氨甲基哌啶，旋光度为‑8.98，进一步验证了制备化合物5的方法是可行的。这种制备方法运用便宜易得的手性原料化合物1，无需使用拆分剂，在收率及成本上具有优势；产品通过衍生、衍射方式测试，确定出正确的构型，这种制备及确认方法形成了一个体系，有利用工业生产，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于化学领域，具体涉及(S)-3-Boc-氨甲基哌啶的制备及结构确认新方法。

背景技术

(S)-3-Boc-氨甲基哌啶，为白色或类白色结晶性粉末，此化合物用于心血管疾病方面效果非常不错，属于此类药物的其中一个片段，其结构式如下：

目前，在现有工艺中，(S)-3-Boc-氨甲基哌啶是通过3-Boc-氨甲基哌啶拆分制得的，制备所使用的拆分剂是L-DTTA(L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸，收率在33％以下，收率较低，且合成3-Boc-氨甲基哌啶的物料成本较高，生产过程有三废排放。制备路线如下：

发明内容

本发明的目的在于：针对上述存在的问题，提供了一种(S)-3-Boc-氨甲基哌啶的制备及结构确认新方法。通过运用便宜易得的手性原料，不需要使用拆分剂，直接合成带手性的产品，且在收率及成本上具有一定的优势；通过衍生后培养晶体，进行单晶衍射测试确定产品为S构型，进一步证明制备方法的可行性。

本发明采用的技术方案如下： (S)-3-Boc-氨甲基哌啶的制备新方法，合成路线如下：

其中，所述苄基卤化物包括苄基溴，苄基氯和苄基碘中的一种；所述还原剂包括氢化铝锂、乙硼烷、硼氢化钠、氢化铝、氨基硼氢化锂和硼氢化钠-氯化钛中的一种；所述弱碱包括三乙胺和碳酸钾中的一种；所述催化剂包括钯/ 碳、铂/碳、铑/碳和钌/碳中的一种。

所述化合物2的具体制备步骤为：室温下，将化合物1溶于N,N-二甲基甲酰胺中，分批加入碳酸钾，降温至8ˉ12℃，滴加苄基卤化物，控温在10ˉ20℃，体系反应18ˉ22h；将反应液倒入冰水，搅拌、离心得粗品；将粗品萃取、浓缩、提纯、烘干即得化合物2。

进一步地，所述化合物2具体制备步骤中所述化合物1与苄基卤化物的摩尔比为1：1.0ˉ1：1.1；所述化合物1与碳酸钾的摩尔比为1：2.5ˉ1：3.0；所述化合物1与N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1：10.6ˉ1：10.8。

所述化合物3具体制备步骤为：室温下，分批将还原剂加入到四氢呋喃中，加料完毕后将体系升温至40℃；将质量百分比为50％ˉ55％的溶解于四氢呋喃的化合物2加入反应体系中，控温40ˉ55℃下反应；反应结束后，将质量百分比为500％ˉ520％的四氢呋喃水溶液加入反应体系，垫硅藻土过滤、洗涤、浓缩、干燥，即得黄色油状化合物3。

进一步地，所述化合物3具体制备步骤中所述化合物2与还原剂的摩尔比为1：1.4ˉ1：1.6；所述四氢呋喃与还原剂的质量比为20：1ˉ21：1。

所述化合物4具体制备步骤为：室温下，分批将碳酸钾加入到水中，溶解后加入化合物3，降温至15℃；将质量百分比为62％ˉ67％的Boc₂O-乙醇溶液缓慢滴入，控温10ˉ20℃反应；反应结束，过滤、提纯即得化合物4。

进一步地，所述化合物4具体制备步骤中所述弱酸、化合物3、Boc₂O的摩尔比为1.30ˉ1.35：1.01ˉ1.06：1.00ˉ1.05；所述水与弱酸的质量比为11：1ˉ13： 1。