[发明专利]一种合成6-溴-3;4-二氢-1H-[1;8]萘啶-2-酮的新方法

说明书

本发明公开了一种合成6‑溴‑3,4‑二氢‑1H‑[1,8]萘啶‑2‑酮的新方法，涉及化学合成领域，采用四步合成法，运用溴素进行2‑氨基‑3‑羟甲基吡啶中苯环上的氢取代，生成2‑氨基‑3‑羟甲基‑5‑溴吡啶；随后，运用二氯亚砜中的氯取代2‑氨基‑3‑羟甲基‑5‑溴吡啶中的羟基，生成2‑氨基‑3‑甲基氯‑5‑溴吡啶盐酸盐；然后，运用丙二酸二乙酯进行2‑氨基‑3‑甲基氯‑5‑溴吡啶盐酸盐的成环反应，生成6‑溴‑3‑羧酸乙酯‑1,2,3,4‑四氢1,8‑萘啶‑2‑酮；最后，在碱性条件下使6‑溴‑3‑羧酸乙酯‑1,2,3,4‑四氢1,8‑萘啶‑2‑酮脱去羧酸乙酯基，得到终产物6‑溴‑3,4‑二氢‑1H‑[1,8]萘啶‑2‑酮。这种方法原料成本低，合成工艺简单，反应条件不苛刻，操作安全、方便且终产物收率高，适于大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种合成6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮的新方法。

背景技术

病原体的耐药性是全世界最关注的问题，尤其是随着甲氧西林金黄色葡萄球菌和万古霉素对病原体的治疗能力越来越差，使得研究抗生素耐药性成为了一项具有战略性意义的事情。研究发现,抑制病原体脂肪酸的生物合成可以有效抑制病原体的生长。目前，萘啶酮类衍生物是抑制病原体脂肪酸合成最有效的物质之一。6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮作为合成萘啶酮类衍生物最重要的中间体，其合成有很多种方法。

2003年，Mark A.Seefeld等人在文献“Indole Naphthyridinones as Inhibitorsof Bacterial Enoyl-ACP Reductases FabI and FabK”J.Med.Chem. 2003,46,1627-1635”中报道了一种以2-氨基-3-羟甲基吡啶为原料，经过四步反应得到6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮的方法，此方法虽然简单，但在第三步成环时，由于苄溴的活性过高，导致关环时会有很多的副产物产生，且不易把控，导致6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮的收率低，产生的废水量多。反应式如下：

2013年，Jun Zhou等人在文献“Rhodium(III)-Catalyzed OxidativeOlefination of Pyridines an Quinolines:Multigram-Scale Synthesis ofNaphthyridinones”Org.Lett.,Vol.15,No.13,2013”中报道了一种通过四步反应来制得6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮的方法，但此方法用到的辅料价格昂贵，导致合成成本过高。反应式如下：

发明内容

本发明的目的在于：针对上述存在的问题，提供一种合成6-溴-3,4-二氢 -1H-[1,8]萘啶-2-酮的新方法，此方法采用常见试剂，原料成本低，合成工艺短，收率高，无苛刻的反应条件，安全、操作方便，且对环境友好，适合于大规模工业化生产。

本发明采用的技术方案如下：

一种合成6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮的新方法，包括如下步骤：

S1.室温下，将2-氨基3-羟甲基吡啶加入到酸性有机溶剂中，降温至 5-10℃，在该温度下缓慢滴加溴素，滴加完毕后，保温反应2-3h，待反应完毕后，后处理，抽滤，得到2-氨基-3-羟甲基-5-溴吡啶；反应式为：

S2.室温下，将步骤S1中得到的2-氨基-3-羟甲基-5-溴吡啶溶于有机溶剂中，降温至5-10℃，缓慢滴加二氯亚砜，滴加完毕后，控制温度在15-25℃，反应2-3h；待反应结束后，直接抽滤，得到2-氨基-3-甲基氯-5-溴吡啶盐酸盐；反应式为：