[发明专利]阿朴菲类生物碱、其修饰物和盐的抗炎作用及其应用

说明书

本发明公开阿朴菲类生物碱、其修饰物及盐的抗炎作用及其应用。所述阿朴菲型生物碱为荷包牡丹碱、千金藤碱、罗默碱、凯萨斯新；阿朴菲型生物碱的修饰物为克班宁的修饰物，即一溴克班宁、二溴克班宁和三溴克班宁；其药学上可接受的盐是阿朴菲类生物碱与酸形成的盐。在对小鼠扭体法、腹腔毛细管渗透影响的实验中，本发明所述的克班宁三种溴代衍生物、千金藤碱、荷包牡丹碱、罗默碱、凯萨斯新等均有很好的抗炎活性。荷包牡丹碱、二溴克班宁、千金藤碱均能显著拮抗多种致炎剂导致的炎症反应，具有抗炎作用；荷包牡丹碱、二溴克班宁、千金藤碱、三溴克班宁能显著抑制TNF‑α、IL‑6等几种炎症因子的释放，具有多种途径抗炎机制。

技术领域

本发明涉及阿朴菲类生物碱、其修饰物及盐的抗炎作用及其应用，属于中药有效成分提取应用技术领域。

背景技术

阿朴菲类生物碱是异喹啉生物碱中的一类，该类生物碱广泛存在于20个科100多属的植物中，包括木兰科、防己科、大戟科、樟科、马钱科、番荔枝科、马兜铃科、小檗科、罂粟科、毛莨科、芸香科等。目前从植物中得到的阿朴菲类生物碱已经有500多种，加之生源相关的其他类型生物碱数目更大。天然阿朴菲类生物碱具有多种生物活性，包括镇痛、抗氧化、抗血小板凝聚、抗惊厥、抗痉挛、抗肿瘤、抗疟疾、抗原虫、抗脊髓灰白质病毒、细胞毒性、抗帕金森病等。

炎症是临床上常见病、多发病之一。事实证明，炎症反应和疼痛常常相伴而生，是严重影响人类健康和生活质量的常见疾病。疼痛与炎证是病因与病机十分复杂且相互关联，二者密不可分，炎证也是疼痛产生的机制之一。很多炎症相关因子也是疼痛相关因子。目前临床主要应用的抗炎药物可分为甾体激素类与非甾体激素类(NSAIDs)两大类，甾体激素类抗炎药不能避免骨质损害等多种副作用并可产生依赖；NSAIDs类抗炎药作用机制包括抑制环氧化酶COX-1活性，阻断花生四烯酸(AA)转化为PGE₂、前列环素PGI₂和血栓素A2，抑制磷脂酶A2(PLA2)、NO、氧自由基(OFR)与丙二酸(MDA)生成，抑制细胞因子、核因子及其受体活性，影响细胞内第二信使环磷酸腺苷(cAMP)、环磷鸟苷(cGMP)、Ca²⁺、肌醇三磷酸(IP3)等，从而减轻疼痛和炎症反应；但传统的NSAIDs类药物存在严重的胃肠反应、凝血障碍、头晕等问题。虽然临床上的抗炎药物甚多，研究报道的抗炎活性天然成分种类也很多，但由于抗炎作用涉及中枢神经系统与外周组织多个环节与多种调节通路，各类药物或活性成分作用机制复杂，强度各异，很多存在着副作用大、耐受性差、有成瘾性或作用强度有限等不足，真正合乎理想要求(作用强，副作用小，安全范围广以及久用不引起成瘾性)的备抗炎选镇痛药很少。因此，各国医药研究者多年来一直在积极寻找新型抗炎镇痛药。从天然药物中寻找有效成分，并进行结构改造优化，是抗炎药物开发的重要途径之一；同时为了增加药效，减少毒副作用及成瘾性，选择给药途径(如经皮给药)、药物剂型(如贴剂、凝胶剂)与制剂技术增效减毒也是重要的研究思路。

天然镇痛抗炎活性成分一直是药物研发的热点之一，研究发现了许多结构新颖、活性独特的新型天然镇痛抗炎活性成分及其母体结构。其中，部分中药中提取的异喹啉生物碱表现出较突出的非成瘾性镇痛及相应抗炎与免疫抑制等效果。如已用于临床的罗通定(左旋四氢巴马汀,l-tretrahydropalmatine)、异可利定(Isocorydine)与汉防已甲素(粉防已碱，tetrandrine)、青藤碱(sinoacutine)。因此异喹啉型生物碱是一类值得深入研究的抗炎活性物质。

防己科(Menispermaceae)千金藤属(Stephania)山乌龟亚属(Subgen.Tuberiphania Lo et M.Yang)的多种植物中，富含多异喹啉型生物碱类化学成分，如阿朴菲型(Aporphine，AP)、原小檗碱型(Protoberberine，PBB)、吗啡烷型(Morphine，MOR)、双苄基异喹啉型(bisbenzylisoquinoline，BBQ)等等。这些生物碱多具有镇痛、抗肿瘤、抗氧化、抗病原微生物、心血管作用等多方面的生理活性。