[发明专利]小檗碱或其药物学上可接受的盐作为制备可溶性鸟苷酸环化酶激动剂药物的应用

说明书

本发明公开了小檗碱或其药物学上可接受的盐作为制备可溶性鸟苷酸环化酶激动剂药物的应用。小檗碱或其药物学上可接受的盐是sGC的活化剂，可以用于治疗或预防sGC‑介导的疾病或障碍。

技术领域

本发明涉及小檗碱的新应用，尤其是涉及小檗碱或其药物学上可接受的盐作为制备可溶性鸟苷酸环化酶激动剂药物的应用。

背景技术

中药黄连为毛茛科植物黄连Coptis chinensis Franch.的根状茎。黄连始载于《神农本草经》，列为上品。有清热燥湿，泻火解毒之功效。《本草纲目》：黄连大苦大寒，用之降火燥湿，中病即当止。苦，寒。归心、脾、胃、肝、胆、大肠经，历代本草均有收载。

小檗碱，其分子式是C₂₀H₁₈NO₄，最早是从Xanthoxylonclava树皮中首次获得。亦称黄连素，是从中药黄连中分离的一种季铵生物碱，是黄连抗菌的主要有效成分。为黄色针状结晶，味苦。在植物界中分布较广，大约有4个科10个属内发现有本品存在。临床应用主要为本品的盐酸盐和硫酸盐。现在已经可以用化学合成法大量生产。目前临床上主要用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染、眼结膜炎、化脓性中耳炎等有效。

可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)是一氧化氮(NO)的唯一受体，广泛分布于包括肌肉、上皮、神经元和内皮细胞在内的多种细胞。人体中功能性sGC为由α1或α2亚基和具有修饰血红素基团的β1亚基组合形成的异源二聚体。在生理情况下，NO结合sGC的修饰血红素，其激活该酶以催化鸟苷-5'-三磷酸(GTP)转化为环鸟苷酸(cGMP)。cGMP作为第二信使，通过激活cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)、磷酸二酯酶和cGMP门控离子通道发挥其作用。从而在血管舒张、抑制血小板聚集、神经突触的信号传递、细胞增殖等病理生理环节起着重要作用。因此sGC可以调节与包括高血压、肺动脉高压、心力衰竭、动脉粥样硬化、勃起功能障碍、肝硬化和肾纤维化的疾病相关的多种途径。在上述病理条件下，延长的氧化应激可以导致sGC的血红素基团的氧化(从亚铁到三价铁状态)，从而不能被NO活化导致疾病恶化。因此，sGC的药理学刺激或激活可以恢复cGMP的正常产生，使得可能治疗和/或预防此类疾病，可用于在患者中治疗一种或多种选自下述的病症的方法：心血管疾病、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、肺动脉高压、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、纤维化、肺张力过高、勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾脏疾病、糖尿病或肝硬化。

发明内容

本发明的目的之一在于提供小檗碱或其药物学上可接受的盐的新用途，即小檗碱及其衍生物在制药中的新应用。

发明人研究发现小檗碱或其药物学上可接受的盐是sGC的活化剂，可以用于治疗或预防sGC-介导的疾病或障碍。故，具体地，本发明提供小檗碱或其药物学上可接受的盐作为制备可溶性鸟苷酸环化酶激动剂药物的应用。

本发明所述的小檗碱或其药物学上可接受的盐可单独使用或以药物组合物的形式使用，因此，本发明的目的之二涉及药物组合物。

具体地，所述药物组合物包含小檗碱或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂或药学载体。

本发明还涉及所述药物组合物作为制备可溶性鸟苷酸环化酶激动剂药物的应用。

还涉及，所述药物组合物作为制备治疗和预防由可溶性鸟苷酸环化酶介导的疾病或障碍药物的应用。

所述的疾病或障碍包括心血管疾病、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、肺动脉高压、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、纤维化、肺张力过高、勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾脏疾病、糖尿病以及肝硬化。

所述的疾病或障碍还包括与较差的眼房水排出或升高的眼内压有关的疾病或障碍。这种疾病或障碍包括但不限于青光眼和高眼压。