[发明专利]一种2,4,6-三碘间苯二酚的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种2,4,6‑三碘间苯二酚的制备方法，即在硫酸甲醇溶液中，以间二苯酚为底物，碘化钾为碘代试剂，滴加过氧化氢水溶液，过氧化氢氧化碘化钾生成的高活性、新生原子态碘和间苯二酚反应生成产品；副产物为水和无机盐。本发明合成碘代酚的方法为氧化碘代工艺，过程中生成的高活性的碘化剂‑氯化碘即时生成、即时碘代消耗，反应副产物为水和硫酸钾；反应绿色、高效、安全可控。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体领域为一种碘代酚的制备方法。

背景技术

碘代酚为2,4,6-三碘代间苯二酚(2,4,6-Triiodoresorcine)，呈白色细针状结晶，最早由前苏联化学药物研究中心制得，后来引起许多其他国家研究者的兴趣，产生了大量的研究工作。碘代粉对疱疹病毒、小芽孢菌、白色念球菌、金黄色葡萄球菌和白喉棒状杆菌均有很好的抑制作用，是一种广谱、抗病毒药。许多疾病往往由微生物所诱发，并且伴随着病毒性和霉菌性感染，因此碘代酚的治疗效果要优于其他单一作用的药物。

在治疗过程中，碘代酚对皮肤无刺激性，毒性极低，而它的生产工艺反应条件温和、收率稳定。现在碘代酚的生产也已经形成一定规模的产业。除了最初的产品合成路线，国内有的研究者为了改进合成路线，也做了一些研究工作。

最早的碘代酚是在20世纪70年代，由前苏联化学药物研究中心成功研制的。当时是以盐酸做催化剂，以氯化碘(ICI)做碘化剂直接和间二苯酚发生芳环上的碘化反应。该反应具有反化条件温和和反应迅速的特点。但是由于ICI不稳定，极易分解，且价格贵，毒性较大，所以不适合在实验室中制备碘代酚。

李琦云等人(李琦云，曾昭钧，刘巧云.碘代酚合成工艺条件考察.中国药物化学杂志.1994,4)在碳酸氢钠的存在下采用碘和碘化钾直接碘代间苯二酚制备。其反应原料便宜，毒性低，反应条件易控制。实验方法为:

在三颈瓶中，加入碳酸氢钠8.0g，间苯二酚3.0g，加水150mL溶解，搅拌下滴加碘和碘化钾的水溶液，控制水的温度在9～11℃。滴毕，静止1h，过滤，水洗滤饼，50℃干燥滤饼，以四氯化碳重结晶，活性炭脱色，得白色针状结晶，幵燥后得晶体9.4g，收率为70％。

在间苯二酚上进行碘化反应可采用氯化碘(ICl)、二氯-碘化卞基三甲铵(BTMA-ICl₂)和KI₃(I₂-KI)为碘化试剂。前二种试剂均有缺点，李毅群(李毅群.外用抗病毒药碘代酚的改进制备.中国医药工业杂志.1998,8)以廉价的CaCO₃、NaI替代李琦云等人反应中的NaHCO₃和KI进行实验，结果较满意，收率提高约13％。其反应内容为：

在反应瓶中加入间苯二酚(3g，0.027mol)，加水(150ml)溶解，于室温加入CaCO₃(8g，0.080mol)，电磁搅拌下再滴加由I₂(20g，0.078mol)和NaI(40g,0.27mol)配成的NaI₃(I₂-NaI)水溶液(110ml)。约1.5h滴毕，继续搅拌至无气体放出(约需0.5h)。用乙醚(100mL×2)提取，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，回收乙醚，得粗品，经CCl₄结晶一次，得白色针状晶体(7.17g，54.5％)。

徐文方，刘宝键等(徐文方，刘宝键.广谱抗病毒新药碘代酚的合成研究.齐鲁药事.1987,1)设计了另外两种碘化剂：碘、浓氨水与浓盐酸和碘与醇钠，分別在间苯二酚上进行碘化反应得到碘代酚。其反应方法为：

(1)以碘、浓氨水与浓盐酸做碘化剂

在室温下，向16ml浓氨水(25％)中加入26克碘和8克碘化钾的水溶液，搅拌15min。而后滴加浓盐酸20mL(36％)，有白烟生成。滴毕，在搅拌下'滴加3g间苯二酚和6ml 0.6N稀盐酸的溶液。室温静置1h，过滤,，无沉淀生成。