[发明专利]一种盐酸齐帕特罗的合成方法

说明书

为实现上述目的，本发明提供一种盐酸齐帕特罗的合成方法，包括如下步骤：(1)化合物(h)在镍基催化剂作用下加氢得到6‑氨基苯并咪唑啉酮并氮卓‑7‑酮(化合物k)；(2)6‑氨基苯并咪唑啉酮并氮卓‑7‑酮与2‑溴丙烷烷基化反应得到6‑异丙胺基苯并咪唑啉酮并氮卓‑7‑酮(化合物m)；(3)6‑异丙胺基苯并咪唑啉酮并氮卓‑7‑酮还原得到齐帕特罗。本发明所述方法使用不需要高压条件、成本更加低廉、操作更加简便，适合工业化大生产。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种盐酸齐帕特罗的合成方法。

背景技术

盐酸齐帕特罗是一种β-肾上腺素受体激动剂。现行合成方法大多采用美国专利US4585770A的合成路线(1986年)：

(1)以邻苯二胺(a)为起始物料与乙酰乙酸乙酯在二甲苯中，氢氧化钾作催化剂，合成异丙烯基苯并咪唑啉酮(b)；

(2)异丙烯基苯并咪唑啉酮(b)与溴代丁酸乙酯缩合反应生成N-异丙烯基苯并咪唑啉酮-N’-丁酸乙酯(c)；

(3)N-异丙烯基苯并咪唑啉酮-N’-丁酸乙酯(c)碱性水解得N-异丙烯基苯并咪唑啉酮-N’-丁酸(d)；

(4)N-异丙烯基苯并咪唑啉酮-N’-丁酸(d)经酸性水解去除异丙烯基得到N-丁酸苯并咪唑啉酮(e)；

(5)N-丁酸苯并咪唑啉酮(e)经氯化亚砜(或草酰氯、光气、三氯化磷等)酰氯化成N-丁酰氯苯并咪唑啉酮(f)；

(6)N-丁酰氯苯并咪唑啉酮(f)在三氯化铝存在下经付克环合水解得到苯并咪唑啉酮氮卓酮(g)；

(7)苯并咪唑啉酮氮卓酮(g)在DMF溶液中，与亚硝酸钠和盐酸反应生成苯并咪唑啉酮氮卓酮肟(h)；

(8)苯并咪唑啉酮氮卓酮肟(h)在碱性水溶液中以钯炭催化加氢得到6-氨基-7-羟基苯并咪唑啉酮并氮卓环(i)；

(9)6-氨基-7-羟基苯并咪唑啉酮并氮卓环(i)与丙酮缩合成6-异丙叉氨基-7-羟基苯并咪唑啉酮并氮卓环(j)；

(10)6-异丙叉氨基-7-羟基苯并咪唑啉酮并氮卓环(j)再经钯炭催化加氢得到齐帕特罗的游离碱(Zilpaterol)；

(11)齐帕特罗的游离碱(Zilpaterol)与氯化氢在水或溶剂中合成齐帕特罗盐酸盐(Zilpaterol·HCl)。

该路线中的有两步加氢，尤其第一步加氢需要采用强碱性介质，对钯炭催化剂的伤害极大，存在催化剂用量大、套用性能差等诸多缺陷，致使成本难以承受，市场竞争性差。

中国专利CN201310439858介绍了一种盐酸齐帕特罗的合成方法，尽管路线和上述美国专利基本雷同，但在这两步加氢中采用复合溶剂DMF+甲醇，避免了强碱对催化剂的伤害，两步的催化剂可分别进行套用，催化剂成本大为下降。但是虽然在第一步加氢中，将6位的肟(羟亚胺基)成氨基相对容易，但将7位的酮羰基还原成羟基所需活化能非常大，需较高的氢气压力(2～5MPa)，对设备要求较高且存在安全隐患。

发明内容

针对上述现有技术存在的问题，本发明目的在于提供一种盐酸齐帕特罗的合成方法，成本进一步降低且操作更加安全简便。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案具体为一种盐酸齐帕特罗的合成方法，包括如下步骤：

(1)化合物(h)在镍基催化剂作用下加氢得到6-氨基苯并咪唑啉酮并氮卓-7-酮(化合物k)；