[发明专利]一种米氮平合成及后处理方法

说明书

本发明公开了一种米氮平合成及后处理方法，包括：(1)将米氮醇分批投入浓硫酸中，于在20‑30℃搅拌8‑16h；(2)搅拌条件下，将上述浓硫酸反应液投入冰和甲基叔丁基醚的混合物中，并保持回流冷凝；(3)向上述混合液中加入氢氧化钠溶液，使水溶液层pH大于11，并保持回流冷凝；(4)将上述混合液减压蒸去甲基叔丁基醚溶剂，即得米氮平粗品。本发明提供的米氮平合成及后处理方法，采用甲基叔丁基醚作萃取溶剂，即使快速加入浓硫酸及氢氧化钠，也可以有效控制温度，从而控制杂质生成，提升生产效率。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种米氮平合成及后处理方法。

背景技术

米氮平(英文名称为mirtazapine，化合物Ⅰ)是一种有效的抗抑郁药物(US4062848)，它是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，此药物是美国Organon公司开发的，于1994年首次在荷兰上市销售，于1996年获得美国FDA认可，目前已经在全世界许多国家临床上广泛应用。

米氮平合成反应式如图1所示，米氮醇在浓硫酸中脱去一分子水，环合生成米氮平，经后处理去除杂质得粗品，再经精制得成品。现有米氮平的具体合成工艺为：将米氮醇(100g)分批投入浓硫酸(200ml)中，控制温度不超过35℃，然后在30-40℃搅拌7h。在30℃以下将反应液滴入水(700ml)中。在30℃以下，用25％氢氧化钠溶液(1000g)调pH＝1-2，活性炭(5g)脱色。滤液用甲苯(155ml)洗涤。加入甲苯(155ml)，25％氢氧化钠溶液(400g)调pH大于11。升至75-80℃，搅拌15min后分取甲苯层。在50-60℃向甲苯提取液中滴加正己烷(155ml)，滴毕冷至0-5℃搅拌3h。过滤，60℃真空干燥得米氮平粗品(收率80～85％)。

但现有工艺中稀释浓硫酸及中和硫酸都采用滴加的方式控制温度，在放大生产过程中效率低下；且使用甲苯作萃取溶剂，需要升温至80℃，造成物料降解，产生大量杂质；从而需要采用重结晶工艺提纯，最后母液直接报废，直接影响产率，即不经济又不环保。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术中存在的上述缺陷，提出的一种米氮平合成及后处理方法。

本发明提供了一种米氮平合成及后处理工艺，该工艺加快了处理速度，同时又能有效控制温度，从而控制杂质生成，大幅提升生产效率。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了一种米氮平合成及后处理方法，具体包括如下步骤：

(1)将米氮醇分批投入浓硫酸中，于在20-30℃搅拌8-16h；

(2)搅拌条件下，将上述浓硫酸反应液投入冰和甲基叔丁基醚的混合物中，并保持回流冷凝；

(3)向上述混合液中加入氢氧化钠溶液，使水溶液层pH大于11，并保持回流冷凝；

(4)将上述混合液减压蒸去甲基叔丁基醚溶剂，即得米氮平粗品。

进一步地，步骤(1)中所述米氮醇分批投入浓硫酸中时，控制温度不超过35℃。

进一步地，步骤(1)中所述浓硫酸浓度为质量分数为98％的硫酸溶液，浓硫酸作脱水用，市售可得。

进一步地，步骤(2)中按1g所述米氮醇的投料量投入上述甲基叔丁基醚10ml以上即可。

进一步优选地，步骤(2)中所述米氮醇与甲基叔丁基醚的质量体积比为1：8-1:15g/ml；即按所述米氮醇投料量1g投入所述甲基叔丁基醚8-15ml。

进一步地，步骤(2)和步骤(3)中所述回流冷凝时，无需刻意控制温度，混合液中的甲基叔丁基醚常压下沸点为55～56℃；当甲叔醚沸腾时，混合液温度可以有效控制在60℃以下。