[发明专利]一种磺达肝癸钠注射液的生产方法

说明书

本发明涉及一种磺达肝癸钠注射液的生产方法，属于医药技术领域。本发明的生产方法，它包括以下步骤：(1)取磺达肝癸钠注射液的如下各组分：活性成分、等渗调节剂、pH调节剂和注射用水；(2)在容器中加入部分注射用水，连续通入氮气控制容器中的溶氧量，再加入等渗调节剂和活性成分，搅拌；(3)采用pH调节剂调节步骤(2)所得溶液的pH值至5.5‑5.7，加入剩余的注射用水定容，充氮并搅拌，得药液；(4)将药液灌装，经125‑126℃流通蒸汽高温灭菌，即得。本发明的生产方法，pH控制更加严格，最大单杂含量和总杂含量低。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种磺达肝癸钠注射液的生产方法。

背景技术

磺达肝癸钠是人工合成的肝素类药物，适用于重大骨科手术患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生。

磺达肝癸钠是由化学合成获得的，结构确定的单一化合物，具有确定分子量。它是目前最高效的高选择性Xa因子抑制剂。与动物来源的依诺肝素，那屈肝素等低分子量肝素不同，磺达肝癸钠是结构单一的纯净物，而低分子量肝素是由结构无法明确表征的混合物组成。磺达肝癸钠是低分子量肝素的活性部位肝素抗凝特征戊糖片段的类似物，能可逆的与抗凝血酶(AT)结合，使AT抑制Xa的活性增大300倍，从而有效的抑制了凝血级联反应。

很重要的一点：与依诺肝素不同，它不与血小板结合，不影响血小板功能及其聚集和凝血酶原时间，而这些正是导致依诺肝素出血风险的原因；临床数据表明，在骨科手术，肺栓塞和急性冠脉综合征等的抗栓治疗中，磺达肝癸钠疗效均不低于依诺肝素，出血相对危险降低50％。

血管血栓形成是一种心血管疾病，其特征是血管被包含血细胞和血纤维蛋白的凝块部分或者完全堵塞。在动脉中，这主要是由于血小板活化并导致心脏病发作、心绞痛或者中风。而静脉血栓的形成的会引起炎症和肺栓塞。血液的凝固是使用各种酶的级联事件的结果，这些酶统称为凝血因子。肝素类药物是一类强有效的抗凝血剂，能够阻止凝血因子的作用，从而达到阻止血栓的形成。

在人们最早发现肝素的抗凝血作用时，就对肝素的结构进行研究，希望找到肝素抗凝血作用的主要区域和分子片段结构。Lindahl和Choay等最终确定肝素分子中真正起抗凝血作用的是一个五糖序列，并确定了这个五糖序列的分子结构。随后人们根据这个结果，设计出更稳定并同样具有很强活性的五糖分子磺达肝癸钠，并全合成得到了这一化合物。

磺达肝癸钠化学名为甲基O-(2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-3，6-O-二磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(2-O-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖苷十钠盐。

磺达肝癸钠注射液于2001年12月获得美国FDA正式批准，2008年正式在中国上市，商品名为“安卓(ARIXTRA)”。目前，未有国内的生产厂家或研发机构的磺达肝癸钠注射液产品获批。