[发明专利]氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I及其制备方法和用途

说明书

本发明属于化学药物及晶型工艺技术领域，具体涉及氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I及制备方法和用途。所述的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I制备方法简单，结晶度高，吸湿性小，稳定性好，易于放大制备和产品储存，且相较于氨苯蝶啶，氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的平衡溶解度和固有溶出速率都有提高，同时具有实现联合用药的价值。

技术领域

本发明属于化学药物及晶型工艺技术领域，尤其涉及氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I及其制备方法和用途。

背景技术

药物成盐是指活性药物成分在溶液中电离后，与带有相反电荷的离子通过离子键重新组合，在合适的有机溶剂中以盐的形式析出，因此，药物成盐后可以阳离子或阴离子等形式与平衡离子共存。药物成盐在药物领域被广泛应用，可有效改善药物的稳定性、熔点、溶解度、溶出速率、渗透性、吸湿性、生物利用度、结晶类型、机械加工性能等很多物理化学性质，进而影响到药物产品稳定性、临床疗效、制备工艺和产品质量等；同时对于自身固态化学性质不良，如缺乏离子化中心的弱酸、弱碱等可以增加其成药性，对于开发药物剂型非常重要；药物成盐对于制备组合药物和实现联合用药同样具有重要意义。因此，选择合适的酸或碱进行药物成盐的设计、制备和性质鉴定，是创新药物研发过程中的重要研究内容。

药物成盐在优选阶段，要对新的盐进行制备条件摸索和多种性质表征，如采用X-射线粉末衍射、X-射线单晶衍射、差示扫描量热、热失重、傅里叶变换红外光谱、拉曼光谱、固体核磁共振、液体核磁共振、高效液相色谱、动态水蒸气吸附等多种手段对药物盐的固态化学性质、化学计量比、物理状态稳定性、溶解度和溶出速率等多种性质进行综合分析，最后优选药物成盐进行开发。

氨苯蝶啶，化学名为2,4,7-三氨基-6-苯基-蝶啶，英文名为Triamterene，化学式为 C₁₂H₁₁N₇，其化学结构如式(1)所示：

氨苯蝶啶是一类具有治疗高血压功能的利尿剂，对于治疗充血性心力衰竭、肾病、肝硬化腹水等多种水肿性疾病和特发性水肿发挥重要作用。此外，对于重度高血压患者，氨苯蝶啶还可以与氢氯噻嗪联合使用。由于氨苯蝶啶水溶性很差，其口服生物利用度低，且在不同个体内存在差异，目前对其盐的报道较少。

烟酸，也称维生素B₃、尼克酸、抗癞皮病因子，英文名为Nicotinic acid或Niacin，化学式为C₆H₅NO₂，其化学结构如式(2)所示。

烟酸与烟酰胺合称维生素PP，属于维生素B族，是人体必需的13种维生素之一，属于 BCS分类系统中的III类药。烟酸在临床上发挥重要作用，小剂量的烟酸可有效地预防和治疗烟酸缺乏症，还可以使得高密度脂蛋白胆固醇升高，并用于治疗血脂紊乱；大剂量的烟酸可有效地降低血脂，对于预防心血管疾病仍然发挥重要作用。目前对氨苯蝶啶与烟酸成盐并实现联合用药的研究未见报道。

发明内容

本发明的目的之一在于，提供一种氨苯蝶啶和烟酸的盐、其水合物或溶剂合物，具体涉及氨苯蝶啶的烟酸盐、氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I、氨苯蝶啶的烟酸盐水合物、氨苯蝶啶的烟酸盐一水合物晶型II。

本发明的目的之二在于，提供一种制备所述的氨苯蝶啶的烟酸盐、其水合物或溶剂合物的方法。

本发明的目的之三在于，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含选自上述氨苯蝶啶的烟酸盐、其水合物和溶剂合物中的一种或多种及药学上可接受的载体。

本发明的目的之四在于，提供所述的氨苯蝶啶的烟酸盐、其水合物或溶剂合物在制备用于治疗高血压的利尿剂药物中的用途。