[发明专利]基于磁性热敏阳离子脂质体的奥沙利铂和MDC1-AS共传递药物载体的制备及应用

说明书

本申请公开了一种基于磁性热敏阳离子脂质体的奥沙利铂和MDC1‑AS共传递药物载体的制备及其应用，其制备方法：采用薄膜分散水化法制备磁性热敏阳离子脂质体，将奥沙利铂(OXA)和编码MDC1反义长链非编码RNA(MDC1‑AS)的质粒装入这种共传递药物载体中，然后分别测定体外OXA热敏释放活性、MDC1‑AS调控MDC1的能力以及OXA和MDC1‑AS的体外细胞毒性和体内抗肿瘤活性。结果：这种共传递系统有令人满意的靶向传递效率、OXA热敏释放能力和MDC1‑AS调控MDC1的能力。而且，与单独用药比较，OXA和MDC1‑AS的共传递显示了更加良好的体内外抑制宫颈癌细胞生长的活性。结论：这种新颖的OXA和MDC1‑AS共传递的磁性热敏阳离子脂质体系统在宫颈癌化疗与基因治疗联合作用中将有良好应用前景。

技术领域

本发明涉及一种脂质体，具体是指磁性热敏阳离子脂质体(具有奥沙利铂和MDC1-AS共传递功能)的制备及其在靶向治疗宫颈癌的应用。

背景技术

宫颈癌是一种最常见的女性恶性肿瘤，在发展中国家，其发病率和病死率在女性肿瘤中居第2位，且发病率以每年2％-3％的速度增长，严重威胁着女性的健康。手术、放疗、化疗等作为妇科恶性肿瘤治疗的常规方法，其中化疗是治疗宫颈癌的重要策略之一。但是传统的化疗在临床应用中治疗效果差，副作用大。譬如：奥沙利铂(OXA)在多种肿瘤模型系统，包括在人结直肠癌模型中，都表现出广谱的体外细胞毒性及体内抗肿瘤活性作用，但却存在神经毒性，心脏中毒，胃肠异常反应，大出血，过敏反应等严重的不良反应。这主要是因为传统化疗多为全身给药，缺乏靶向性和控释性，无法在肿瘤局部达到有效的药物浓度，同时相对较高的全身血药浓度则会引起诸多不良反应。

化疗药物还会遭遇肿瘤细胞耐药基因的作用，从而导致传统化疗的抗肿瘤效果很有限。因此，多剂种共同给药系统应运而生，因为其可以同时输送两种不同类型的药物至同一个肿瘤细胞，发挥协同抗肿瘤作用。例如输送两种不同作用机制的化疗药物，或者一种化疗药物结合针对某种原癌基因或抑癌基因的长链非编码RNA(lncRNA)。通过联合基因治疗与化疗起到协同抗肿瘤作用。此外，靶向传递和药物控制释放能够进一步提升抗肿瘤效果和减少副作用。

研究表明反义lncRNAs是一种来自蛋白编码基因反义链的转录本。几个癌症相关的基因，如ADAMTS9和Myc已经被证明被它们的反义lncRNAs调控。根据Faghihi等先前的研究报道：反义lncRNAs的调控机制是它能与邻近基因的mRNA形成RNA-RNA二聚体保护mRNA免遭RNA酶的降解，从而增加mRNA的稳定性和促进编码基因的表达。2015年Xue等发现MDC1-AS和MDC1的表达水平在膀胱癌中被下调。MDC1-AS过表达后，MDC1在膀胱癌细胞中表达增加。他们也发现MDC1-AS能够明显地抑制膀胱癌细胞EJ和T24的恶化。在2016年，Yue等研究发现脑胶质瘤MDC1-AS和MDC1的表达水平与对照组相比明显地下调，而且两者的表达成正相关。MDC1-AS过表达明显抑制U87MG和U251的细胞增值和细胞周期。这些结果与先前报道的MDC1在肿瘤组织中低表达是一致的，所以，MDC1-AS是一种宫颈癌治疗的潜质靶点。