[发明专利]一种达比加群酯的制备方法

说明书

本发明属于医药制备技术领域，特别涉及一种达比加群酯的制备方法。本发明所采用的化合物2具有性质稳定、无刺激性气味，价格便宜等特点。克服了现有达比加群酯合成路线采用酸酐或者酰氯类化合物的缺陷，这类化合物的缺点是有刺激性气味、有吸湿性，对反应体系的无水要求高。本发明的反应过程更易操作和控制，合成路线短、副产物少、成本低廉。

技术领域

本发明属于医药制备技术领域，特别涉及一种达比加群酯的制备方法。

背景技术

达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司研制开发的一种新型直接凝血酶抑制剂，它是达比加群的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。达比加群酯在2008年4月在德国和英国率先上市，同年8月获得欧盟委员会的许可，在欧盟27个成员国上市，2010年11月该药在美国上市，商品名为Pradaxa，它也成为了继华发林之后50年来第一个在美国上市的直接口服性抗凝血类新药。达比加群酯的结构式如图1所示，它是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，“新型”是指其作用机制不同于以往的抗凝类药物，不像华法林那样抑制维生素K与凝血因子的结合来阻碍凝血酶的产生，也不像肝素、利伐沙班等药物那样通过抑制凝血因子来阻碍凝血酶的合成，而是直接作用于凝血酶纤维蛋白，发挥抗凝作用。达比加群酯的上市是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。达比加群酯代替华法林的进度是相当快的，市场估计达比加群酯有成为重磅炸弹的潜力，预计最高销售收入将达到90亿美元左右。因此，对达比加群酯项目的开发具有重大的现实意义。

2002年德国勃林格殷格翰公司报道了以4-甲氨基-3-硝基苯甲酸为原料，与氯化亚砜反应进行酰化得到4-甲氨基-3-硝基本甲酰氯，再经过酰胺化、钯碳氢化还原硝基、成环、成脒、与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯，总收率约为6.3％，合成路线见图2。(文献：J.Med.Chem.2002,45,1757-1766)。

2011年德国勃林格殷格翰公司又公开了专利(US2011/275824)报道了一条新的合成路线。以对氨基苯甲脒盐酸盐为原料，与氯甲酸正己酯高选择性地脒基上发生酰化反应。同时，用氯乙酸酐或者氯乙酰氯等关环制得苯并咪唑的氯甲基化合物，最后上述两个中间体烷基化得到达比加群酯。该路线的特点是选择性高、易操作、收率高，合成路线见图3。

但上述两种制备方法均具有合成路线长、副产物多、成本高昂等缺点。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种合成路线短、副产物少、成本低廉的达比加群酯的制备方法。

为了达到上述目的，本发明所设计的一种达比加群酯的制备方法，其合成路线如下：

其中：化合物2中的X指氯、溴、碘、TsO、MsO等易被亲核试剂进攻的离去基团；R指的是一个碳至六个碳的直链、支链或含环状的烷基，进一步R指的是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或环己基，更进一步R指的是甲基或乙基。

作为优选，第一步反应用到的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱；或者三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等有机碱。

作为优选，第一步反应的催化剂为碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵等含碘离子的试剂。

作为优选，第一步反应用到的溶剂为DMF、DMSO、NMP、THF、二氯甲烷、二氧六环、甲醇、乙醇、丙酮和水中的一种或者几种的混合溶剂。

作为优选，第一步反应的温度为0℃～150℃，进一步为50℃～70℃。

作为优选，第一步反应的时间为1h～48h，进一步为10h～14h。

作为优选，第二步反应的溶剂为DMF、DMSO、NMP、THF、二氯甲烷、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和水中的一种或者几种的混合溶剂。