[发明专利]一种达比加群酯杂质及其制备、检测方法

说明书

本发明公开了一种达比加群酯杂质如式I所示化合物及杂质制备、检测方法，所述制备方法包括以下步骤：以达比加群酯、正己醇为原料，以包括有机溶剂和缓冲液的混合物为体系溶剂，反应，后将反应液调节至pH＝7.8～8.2，优选为8.0，即得；所述检测方法采用高效液相色谱进行检测，对杂质进行定性或定量，检测条件包括：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱，检测波长：210～400nm，流动相包括流动相A、流动相B，流动相A：含缓冲液的水相，pH为4.25～4.40，进一步为4.3；流动相B:主要包括甲醇或乙腈；流动相采用梯度洗脱法洗脱。本发明的方法提高达比加群酯的杂质控制，进而控制达比加群酯的产品质量，更好满足达比加群酯一致性评价要求。

技术领域

本发明涉及制药领域，特别是涉及一种达比加群酯杂质及其制备、检测方法。

背景技术

达比加群酯(dabigatran etexilate)商品名pradaxa，由德国勃林格殷格翰公司开发。于2008年4月在德国和英国率先上市，2010年10月，FDA批准达比加群酯用于患者中风和AF疾病的预防，2014年4月批准其用于DVT和PE的治疗，以及减少复发性DVT和PE患者的风险，2015年批准其用于髋关节置换患者DVT和PE的预防。该品种是继华法林之后50年来首个被FDA批准的新型口服抗凝药物，凭借其可口服、强效、无需特殊用药监测、药物互相作用较少等特点，成为了抗凝领域的一项重大突破，具有里程碑意义。由于其良好的市场前景，受到了众多制药公司的青睐。

2015年7月22日后国务院明确指出加快仿制药一致性评价后，CFDA随即出台一系列配套政策，2018年底前要完成289个品种的一致性评价，没有通过的将注销药品批准文号，产品将面临下架，轻则丢失市场，重则影响生存。挑战与机遇并存，谁能在同类品种中首先通过一致性评价，谁就会取得先发优势，抢占市场先机。

2016年5月，国家食药监总局发布了关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告，即国家要求仿制药品要与原研药品质量和疗效一致。具体来讲，要求杂质谱一致、稳定性一致、体内外溶出规律一致，为了满足对药物质量越来越高的要求，需要秉承质量源于设计(QbD)理念，从源头进行原料药合成设计和控制，而实现从源头进行原料药合成设计和控制首先需要控制一个重要指标——杂质。尤其是达比加群酯结构含有两个酰胺和酯键，分子结构不太稳定，生产过程中易产生较多未知杂质，影响最终产品质量。如果能够分离制备出达比加群酯工艺过程中产生的未知杂质，进行结构确认，从而根据杂质结构进一步了解反应的机理，从达比加群酯中将杂质检测出来，从而根据杂质检测结果调整方法控制其含量，从源头对工艺有效控制，将大大提高达比加群酯的杂质控制，满足达比加群酯一致性评价要求。

为从源头上控制达比加群酯有效提高终产品的质量，使其满足达比加群酯一致性评价要求，提高企业竞争力，本发明研究了一种达比加群酯的杂质及其制备方法。

发明内容

达比加群酯结构不稳定的特性，在制备过程中，容易产生较多的杂质，如果不对其中产生的杂质进行结构确定，将会给成品的质量控制带来较大的风险；只有通过确定杂质化学结构，了解杂质产生机理，进而对该步反应操作进行有效的控制，才能确保达比加群酯成品符合质量要求。

基于对达比加群酯的结构，多篇文献(CN105348262、WO2013/144903、Journal ofChemical Research,2016,40(8),461、WO2013/24384、WO2016/27077、Heterocycles,2013,87(8),1699、WO2014/167577)采取了如下合成路线：化合物1在碱性条件下与氯甲酸正己酯发生反应，制备达比加群酯。

多篇文献报道的达比加群酯的合成路线