[发明专利]一种一步法合成二氟尼柳及其衍生物的方法

说明书

本发明公开了一种一步法合成二氟尼柳及其衍生物的方法，该方法为在铁盐、配体及钛酸酯共同催化下，2,4‑二氟苯基卤化镁与5‑卤代水杨酸或5‑卤代水杨酸衍生物在溶剂中混合加热偶联而获得二氟尼柳及其衍生物。本发明的优点在于：(1)无需采用价格高的钯或毒性大的镍做催化金属，仅需使用低毒、富产且价廉的铁盐和钛酸酯，成本低且环境友好；(2)无需使用锌盐或分步制备硼试剂，直接使用格氏试剂，制备步骤少，原料和能源消耗低；(3)操作简便，条件温和，易于放大，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物及衍生物的制备以及催化合成领域，具体涉及一种一步法合成二氟尼柳及其衍生物的铁催化合成方法。

背景技术

二氟尼柳(diflunisal)，又称氟苯水杨酸，化学名为5-(2,4-二氟苯基)水杨酸(见下列结构式所示结构)，是一种重要非甾体消炎镇痛临床药，用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎及镇痛等[孙德本，中国新药杂志，2000，9：494]。该药品由美国Merck公司于开发上市，已在全球70多个国家上市，并已被多个国家及我国药典等所收载。值得注意的是，随着人们对二氟尼柳的不断深入研究，不少二氟尼柳衍生物也表现出很好的生物活性和开发前景。例如下列结构式所示的二氟尼柳与苯胺类化合物衍生的化合物有望成为一种破骨细胞抑制剂[Lee,C.C.；Liu,F.L.；Chen,C.L.；Chen,T.C.；Chang,D.M.；Huang,H.S.Eur.J.Med.Chem.2015,98,115]；而碘代二氟尼柳在治疗与Transthyretjn(TTR)有关的淀粉样变性病方面表现出很好的潜力[Cotrina,E.Y.；Pinto,M.；Bosch,L.；Vilà,M.；Blasi,D.；Quintana,J.；Centeno,N.B.；Arsequell,G.；Planas,A.；Valencia,G.J.Med.Chem.2013,56,9110]。

基于上述二氟尼柳及衍生物的重要性，方便、快捷、廉价且绿色环保地高效制备二氟尼柳及衍生物一直是一个重要的课题。目前，已知的合成路线可分为两大类：(1)2,4-二氟苯胺的Gomberg-Baehmann偶联法；(2)2,4-二氟苯基金属试剂的过渡金属催化偶联法。1980年的美国专利[Jones,H.；Houser,R.W.US Patent 4,225,730,1980]报道的工艺就是采用第一类路线的典型示例(如下列反应式所示)。在该合成中，2,4-二氟苯胺与苯偶联制备出二氟联苯，随后通过四步反应，合成出二氟尼柳。不难看出，这一合成路线是一典型的线性路线，不符合有机合成的收敛性要求；而且步骤长达五步。此外，付氏酰基化反应会产生大量的含铝废酸，在排放方面有很大环保压力。此外，碱性水解，强碱条件下的羧基化反应，均会带来大量的酸碱中和操作，同样也会产生大量废水。另外，最后一步的羧基化反应在搅拌和加压等方面均有不同程度的操作不便，由此可见，第一类路线从几个方面来看都不是一个理想的合成方法。

第一类路线：

采用过渡金属催化的第二类路线目前主要有两种方法(见下列反应式所示)，一是钯催化的2,4-二氟苯基格氏试剂与对溴苯甲醚偶联，之后进行脱甲基和羧基化[Giordano,C.；Coppi,L.；Minisci,F.US Patent 5,312,975,1994]。二是采用2,4-二氟苯硼酸与5-溴水杨酸进行Suzuki偶联获得产物[T.；Tois,J.；Xu,Y.；Franzén,R.Cent.Eur.J.Chem.2009,7,818；Guo,M.；Liu,S.CN 104072364(2014)；Wu,Z.；Qu,Y.；Shen,Y.；Liu,Y.；Pan,L.；Li,Y.CN 105254485(2016)]。不难看出，这两种方法都采用了贵金属钯催化，一方面由于钯的高昂价格使成本显著增加，另一方面，由于钯催化剂都为均相催化剂，使得Pd很难回收并可能造成Pd残留而给药品使用带来安全隐患。

第二类路线：