[发明专利]一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯及其制备方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，公开了一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯及其制备方法。本发明以(R)‑9‑(2‑羟基丙基)腺嘌呤为起始原料，经过缩合、水解和酯化反应制备得到游离的替诺福韦二吡呋酯，再与富马酸在无水乙醇中制备得无定形态的半富马酸替诺福韦二吡呋酯。本发明提供的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯无定形态占98%以上，纯度高达99.32%，溶剂残留0.05%，无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯原料及制剂比现有的晶体半富马酸替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯原料及制剂稳定，不容易降解。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯及其制备方法。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯(TenoforvirDisoproxilFumarate,TDF)，为核苷酸逆转录酶抑制剂，是美国GileadSciences公司继阿德福韦酯后成功开发的另一个新型开环膦酸核苷类化合物，用于HIV和HBV的治疗。2001年10月首次在美国上市，现已在欧洲，澳大利亚和加拿大等国家和地区上市。由于富马酸替诺福韦二吡呋酯相比其他用来治疗HIV感染的核普类逆转录酶抑制剂，如扎西他定、齐多夫定、司他夫定等具有细胞毒性小、患者耐受性良好的特定，因此，成为众多学者的研究重点。

目前，常用的富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成路线是以腺嘌呤与(R)-1,2-亚丙基碳酸酯缩合后，在锂试剂作用下与对甲苯磺酰氧基甲基磷酰二乙酯进行烷基化反应，最后用三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷水解脱乙基，磷酸酯化，富马酸复合成盐制得。这种方法反应过程中各步中间体未经充分纯化，以致加入下一步反应的杂质太多，最终产物产率低；各步合成反应条件复杂，优化不够，催化剂的选择和使用量未充分分析，造成一定程度的浪费。

专利CN101778855A公开了半富马酸替诺福韦二吡呋酯的新晶型及其制备方法和在药物中的应用；制备方法为将富马酸替诺福韦二吡呋酯溶解在2,2,2-三氟乙酸、丙酮、二氯甲烷、硝基甲烷或水中，通过蒸发溶剂，使共晶体TDFA2:1结晶。该方法制备的半富马酸替诺福韦二吡呋酯(替诺福韦二吡呋酯和富马酸的摩尔比为2:1)比富马酸替诺福韦二吡呋酯(替诺福韦二吡呋酯和富马酸的摩尔比1:1)的稳定性好，吸湿性小，药物应用中与富马酸替诺福韦二吡呋酯生物等效。

但上述方法存在以下问题：1、由于半富马酸替诺福韦二吡呋酯存在无定型及多晶型现象，通过蒸发溶剂结晶的方式，半富马酸替诺福韦二吡呋酯晶型易受到影响，放大生产后得到的晶型纯度不一；2、使用溶剂数量过多，成本高、溶剂在产物中残留量大，对产品质量影响较大，环境污染大；3、结晶态的半富马酸替诺福韦二吡呋酯稳定性差，容易降解为半富马酸替诺福韦单吡呋酯，长期储存及药物制备存在一定的风险。

经过检索，现有技术中尚未发现无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法和药物应用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法。该方法具有生产成本低、绿色环保、操作简便等特点，采用该方法制备得到的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯产品纯度高、杂质少、稳定性好。

本发明的另一目的在于提供一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法得到的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯。

本发明的另一目的在于提供无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯在制备预防和/或治疗病毒感染的药物中的应用。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：

S1.制备游离替诺福韦二吡呋酯；

S2.将步骤S1得到的游离替诺福韦二吡呋酯与富马酸在溶剂中进行成盐反应，然后加入乙酸乙酯，经过降温、析晶、抽滤后，得到白色粉末；

S3.将步骤S2的白色粉末进行真空干燥，得到白色固体，即无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯；