[发明专利]一种硫酸阿贝卡星游离碱的分离提纯方法

说明书

本发明公开了一种硫酸阿贝卡星游离碱的分离提纯方法，包括以下步骤：（1）将3,2’,6’‑三‑N‑叔丁氧羰基‑3’,4’‑双脱氧‑3’,4’双脱氢‑卡那霉素B用N,N‑二甲基丙烯酰胺溶解，加入氟乙酸甲酯；（2）将1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基吡咯烷和乙醇混合；然后加入步骤（1）所得物中；（3）将步骤（2）所得物与N,N’二环己基碳二亚胺和N‑羟基琥珀酰亚胺混合；（4）将所得反应液抽滤，滤去不溶物，加水析出固体；抽滤，白色固体加入四氢呋喃溶解；（5）调节所得物pH至8‑10；（6）吸附；（7）水洗涤；（8）洗脱，浓缩至干；（9）纯化。本发明的硫酸阿贝卡星游离碱的分离提纯方法工艺简单，产物纯度高，降低了生产成本，易于实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体是一种硫酸阿贝卡星游离碱的分离提纯方法。

背景技术

阿贝卡星是一种药物，对庆大霉素、卡那霉素及丁胺卡那霉素耐药菌有强抗菌活性，临床用于呼吸道、泌尿道等的感染。是众多氨基糖苷类抗生素中疗效最好的。2005年2月，阿贝卡星已被世界卫生组织列为21世纪极为重要的抗生素之一。目前阿贝卡星的合成方法中选用的氨基保护基主要有3种：第一种是2-甲酰巯基苯并噻唑，第二种是BOC，第三种是六甲基二硅胺脘。

硫酸阿贝卡星为一种地贝卡星类似物，对革兰氏阳性和阴性菌以及大多数临床分离出的耐庆大霉素的菌种，包括绿脓杆菌和粘质沙雷氏菌有效，对大多数氨基糖甙灭活酶有高度抵抗力。硫酸阿贝卡星游离碱的分离提纯关系步骤到硫酸阿贝卡星的收率及其品质。目前对于硫酸阿贝卡星游离碱的分离提纯存在操作复杂、纯度低等缺点。因此，本发明提供一种硫酸阿贝卡星游离碱的分离提纯方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种硫酸阿贝卡星游离碱的分离提纯方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种硫酸阿贝卡星游离碱的分离提纯方法，包括以下步骤：（1）将8-15份3,2’,6’-三-N-叔丁氧羰基-3’,4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B用10-25份N,N-二甲基丙烯酰胺溶解，加入7-11份氟乙酸甲酯，25-35℃下搅拌1-2h；（2）将5-8份1-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷和其1-2倍重量的乙醇混合，搅拌反应10-20min；然后将所得物加入步骤（1）所得物中，搅拌反应20-35min；（3）将步骤（2）所得物与5-7份N,N’二环己基碳二亚胺和6-11份N-羟基琥珀酰亚胺混合；搅拌反应1-2h；（4）将上步所得反应液抽滤，滤去不溶物，加入水，析出大量固体；抽滤得白色固体，加入四氢呋喃溶解；减压蒸馏，去除四氢呋喃；（5）采用氢氧化钠溶液调节上步所得物pH至8-10；（6）然后将所得物在吸附区经过离子交换树脂柱进行吸附；（7）水洗涤：经过吸附后，通过水洗区洗去夹杂在树脂空隙中的料液并尽量带走杂质；（8）用梯度氨水洗脱，收集带阿贝卡星的流分，浓缩至干，得白色固体阿贝卡星游离碱；（9）将白色固体阿贝卡星游离碱用75%的乙醇溶液溶解，加入白色固体阿贝卡星游离碱1-3倍质量的水，并放入蒸发器中，使用碱液调节pH值至10-12；在常压或真空状态下，加热蒸发器保持蒸发器内温度为70-75℃，蒸发20-40min；然后减压蒸馏回收乙醇；再经过浓缩至干，得到白色固体阿贝卡星游离碱。

作为本发明进一步的方案：步骤（1）将10份3,2’,6’-三-N-叔丁氧羰基-3’,4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B用15份N,N-二甲基丙烯酰胺溶解，加入9份氟乙酸甲酯，28℃下搅拌1.3h。

作为本发明进一步的方案：步骤（2）将6份1-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷和其1.3倍重量的乙醇混合，搅拌反应15min；然后将所得物加入步骤（1）所得物中，搅拌反应25min。

作为本发明进一步的方案：步骤（3）将步骤（2）所得物与6份N,N’二环己基碳二亚胺和8份N-羟基琥珀酰亚胺混合；搅拌反应1.6h。

作为本发明进一步的方案：步骤（5）采用氢氧化钠溶液调节上步所得物pH至9。