[发明专利]用于局部释放亲水性前药的载体

说明书

本发明公开了用于局部释放亲水性前药的载体。具体而言，本发明涉及用于局部递送疏水性药物的药物组合物，所述组合物包含热敏性载体，所述载体包含围成腔的壳，并且其中所述腔包含所述疏水性药物的亲水性前药，其中所述载体为热敏性脂质体，所述脂质体的脂双层包含具有两个末端烷基链的磷脂，所述末端烷基链之一为具有至多14个碳原子的链长的短链，另一个为具有至少16个碳原子的链长的长链，并且所述亲水性前药为在所述腔内的酸性pH环境中的所述疏水性药物的具有亲水基团的弱碱性衍生物，所述亲水基团包含酯键，所述酯键在生理pH下水解，以便释放所述疏水性药物。

本申请是2012年1月25日提交的、发明名称为“用于局部释放亲水性前药的载体”的中国发明专利申请201280006656.3的分案申请。

技术领域

本发明涉及通过从载体中释放疏水性药物的亲水性前药来靶向、局部递送所述疏水性药物。本发明还涉及热敏性载体的新用途。

背景技术

许多主要局限于特定组织的疾病利用全身给药的药物进行治疗。标准癌症疗法的一个众所周知的实例是全身化疗，其由于不期望的生物分布和毒性而对患者伴有显著的副作用。这些药物的治疗窗通常由以下两方面限定，一方面是在病变组织中的最小所需治疗浓度，另一方面为在非靶器官(例如肝、脾)中的毒性作用。通过例如细胞抑制剂从纳米载体中的局部释放的局部治疗有望成为更有效的治疗，并且相对于标准疗法具有更大的治疗窗。如果其他可选的治疗手段例如手术风险太大，则局部药物递送也很重要，例如通常对于肝癌的情况。对于许多心血管疾病(CVD)的适应症例如冠状动脉的动脉粥样硬化，局部药物递送也可成为优选的治疗手段。

药物局部递送的一种有前景的技术是通过载体例如脂质体给药。脂质体的特征通常在于围成腔的脂双层。这样的双层通常包含两性分子，每层的亲脂性部分彼此相对，因此亲水性部分朝向脂质体外部并朝向所包封的腔。因此，脂质体内部(即所述腔)通常为水性的。

在欲给药疏水性药物的情况下，这种结构存在问题。疏水性抗癌药物的一个实例是多西他赛。此类药物很难(甚至完全不可能)被包囊且保留在脂质体的腔(空腔)内。

Zhigaltsev等人,Journal of Controlled.Release,J.Control.Release(2010),doi:10.1016/j.jconrel.2010.02.029通过提供多西他赛的亲水性前药并将其掺入非热敏性脂质体的空腔(腔)内，从而克服了这一问题。据报道此类亲水性前药可有效地保留在脂质体纳米粒子(LNP)中，并且可通过改变该LNP载体的脂质组成来调节释放速率。

对于实际应用，上述方案表现出问题，因为对于保留(在循环时)和释放(在期望的位点)的要求几乎矛盾的。此外，由于所包囊的物质必须是前药，并且其作用意图是局部的，因此期望递送与测量相伴，以保证前药在恰当的位点和恰当的时间转变为活性药物。这与全身给药的前药(其在发挥作用之前循环(并且例如可被代谢))具有本质上的区别。

另一个问题是，通过改变脂质组成从而使保留和释放之间保持平衡的上述现有技术方案削弱了真正靶向递送理念的有效性，因为甚至个体之间的释放速率可能不同，并且显然不能基于个体而调整组成。

期望提供一种药物递送系统，通过该系统能够局部递送并激活疏水性药物。具体而言，期望提供这样的系统，其在显然不必改变载体组成的情况下在许多不同的个体中可靠地起作用。

发明内容

为了更好的实现上述期望，一方面，本发明提供用于局部递送疏水性药物的药物组合物，所述组合物包含热敏性载体，所述载体包含围成腔的壳，并且其中包含在所述腔内的所述物质为所述疏水性药物的亲水性前药。

另一方面，本发明提供热敏性载体用于给药疏水性药物的亲水性前药的用途。

又一方面，本发明提供用于局部给药疏水性药物的方法，所述方法包括给药包含所述疏水性药物的亲水性前药的载体，所述载体为热敏性脂质体。