[发明专利]一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种(R)‑3‑丙基‑γ‑丁内酯的制备方法，包括：以(S)‑3‑羟基‑γ‑丁内酯为起始原料，用磺酸酯活化羟基后，在铜催化剂、助催化剂及含氮化合物存在下，与格氏试剂反应生成(R)‑3‑丙基‑γ‑丁内酯，本发明提供的(R)‑3‑丙基‑γ‑丁内酯的制备方法具有工艺路线简单、原料廉价易得、合成路径短、反应条件温和、操作简便、收率高、立体选择性好的优点，克服了现有技术中存在的反应需手性拆分、手性柱分离、收率低、以及化学选择性不佳等问题，为布瓦西坦的工艺研究提供了重要价值。

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种抗癫痫药物布瓦西坦中间体(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法。

背景技术

布瓦西坦是比利时优时比(UCB)公司研发的第三代抗癫痫药，分别于2016年1月和2月获EMEA和FDA批准上市，用于治疗成人和16岁以上青少年癫痫患者的部分发作、伴有或不伴有继发性全身发作的辅助治疗。布瓦西坦是左乙拉西坦(Levetiracetam)的结构衍生物，是一种高选择性、高亲和性的突触小泡蛋白2A配体，通过与中枢突触囊泡蛋白2A(SV2A)结合影响突触功能，同时作为一种高亲和性的钠通道抑制剂，显著提高抗癫痫活性。因布瓦西坦具有更好的安全性和药动学性质，特别是中枢神经系统的良好耐受性，应用前景较好。

布瓦西坦(Brivaracetam)，化学名(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺，商品名Briviact，分子式为C₁₁H₂₀N₂0₂，分子量为212.15，熔点为76.38℃，白色晶体状。结构式如下：

布瓦西坦中间体(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备目前有以下几种方法：

方法一：专利WO2016191435、CN106279074、CN106365986和CN106432030中提出一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法：

以(R)-环氧氯丙烷(4)为起始原料，在甲醇钠的作用下与丙二酸二酯(5)反应形成化合物6，再在碘化亚铜存在下与乙基溴化镁反应得到化合物7，最后脱羧得到(R)-3-丙基-γ-丁内酯(3)。

该方法反应条件苛刻，产率较低。

方法二：文献(J Org Chem,1987,52(6):1078-1082和J ChemSoc Perkin Trans1,1989,(5):935-943.)阐述了具体制备方法：

以对甲苯亚磺酸(8)为原料，与手性配体(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇(9，又名薄荷脑)酯化得(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基-1-对甲苯亚磺酸酯(10)，与1-戊炔溴化镁(11)经亲核取代反应得4-(1-戊炔-1-亚磺酰基)甲苯(12)，再以三(三苯磷)氯化铑[RhCl(PPh₃)₃]为催化剂还原12中的碳碳三键得顺式烯烃(Z)-4-(1-戊烯-1-亚磺酰基)甲苯(13)，13与三氯乙酰氯经Pummer重排得(4S,5R)-3,3-二氯-4-正丙基二氢呋喃-2(3H)-酮(14)，14经还原、消除两步反应得(R)-4-正丙基二氢呋喃-2-酮(3)。

该路线步骤繁琐，涉及到格氏试剂、低温反应，溶剂用到苯等有毒试剂，耗时长，成本高，不适宜工业化生产。

方法三：文献(Org.Process Res.Dev.2016,20,1566-1575)提供一种利用生物酶达到手性拆分目的的方法。该路线以丙基丙二酸二甲酯(16)为原料，经溴甲酸异丁酯(17)取代得化合物18，再经脱羧、酶拆分得到化合物20，最后经还原、环合得到(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮(3)。