[发明专利]一种TAF中间体的制备方法及产品和应用

说明书

本发明涉及一种TAF中间体的制备方法，所述制备方法包括先将有机溶剂A加入到反应容器中，搅拌下加入PMPA、亚磷酸三苯酯、DMAP和三乙胺，升温至60‑140℃反应10‑16小时后，冷却至0‑50℃，静置等分层后收集下层油状物，加入碱液，并用乙酸乙酯萃取，收集下层水相，滴加浓盐酸，搅拌析晶2‑30小时；最后抽滤、烘干即得TAF中间体。由本发明制备方法大大减少反应时间，也为工业化生产节约时间成本，提高效率，并进一步减少能源消耗。

技术领域

本发明属于医药药物化学合成领域，涉及一种TAF中间体的制备方法及产品和应用。

背景技术

Vemlidy(TAF，替诺福韦艾拉酚胺富马酸)是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)，用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙肝病毒(HBV)感染患者。该药是已上市药物Viread(替诺福韦酯，TDF，在日本由葛兰素史克销售，药品通用名：TENOFOVIR DISOPROXIL)的升级版。在临床试验中，TAF已被证明在低于Viread十分之一剂量时，就具有非常高的抗病毒疗效，同时安全性更好，可改善肾功能和骨骼安全参数。

中文名为[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸单苯酯是TAF的关键中间体之一。该关键中间体的制备方法在国内外无论是期刊论文或是专利文献中较少被报道。

专利CN106167504A和CN201280048965中公开的合成路线如下，方法有两个：

上述合成路线中化合物A1即为[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸单苯酯，这2种方法制备方法都存在一定缺陷：1.苯酚路线收率偏低，仅60％左右；2.亚磷酸三苯酯以乙腈作溶剂则存在反应时间过长，实际需要72h以上方可反应完全(虽然原文件只是记录了≥48小时)，以及难以析晶和收率不稳等问题，难以工业化大量生产。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供新的一种TAF中间体的制备方法，更提供一种由这种制备方法得到的高收率，高纯度的TAF中间体，以及这种TAF中间体在制备治疗乙肝病毒感染的药物中的应用。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1.一种TAF中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

1)将有机溶剂A加入到反应容器中，搅拌下加入PMPA、亚磷酸三苯酯、DMAP和三乙胺，升温至60-140℃反应10-16小时后，冷却至0-50℃，静置等分层；

2)待步骤1)静置分层后收集下层油状物，加入碱液，并用乙酸乙酯萃取，收集下层水相，滴加浓盐酸，搅拌析晶2-30h；

3)抽滤、烘干，得TAF中间体，如式I所示，

进一步，所述有机溶剂A为甲苯和/或二甲苯。

进一步，所述有机溶剂A为甲苯。

进一步，所述PMPA、亚磷酸三苯酯、DMAP和三乙胺的摩尔比为1:1-2:0.9-2:1，所述有机溶剂A与PMPA质量比为9-14:1。

进一步，步骤1)中升温至90-140℃，优选95-110℃。

进一步，步骤1)中冷却的温度为15-30℃。

进一步，步骤2)中所述碱液为20％wt的氢氧化钠水溶液，碱液和PMPA的重量比为2-5：1，优选3-4:1。

进一步，步骤2)中所述搅拌析晶时间为8-12小时。

进一步，步骤2)中乙酸乙酯萃取的温度为20-60℃。