[发明专利]一种高活性的离子型比生群衍生物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种高活性的离子型比生群衍生物及其合成方法和应用。所述衍生物的合成方法为：取氯金酸或氯金酸盐和比生群在极性溶剂中，在加热条件下反应，所得反应物冷却，静置析晶，收集晶体，即得目标产物；其中，所述的氯金酸盐为二水合氯金酸钠或氯金酸钾；所述的极性溶剂为选自含1‑3个碳原子的低碳醇中的一种或两种以上的组合，或者是二氯甲烷和/或三氯甲烷与选自含1‑3个碳原子的低碳醇中的一种或两种以上的组合，此时，二氯甲烷和/或三氯甲烷在极性溶剂中所占的比例为≤50v/v％。本发明所述衍生物对某些典型的人肿瘤细胞株具体显著的体外抗肿瘤活性，且对正常肝细胞HL‑7702的毒性低。本发明所述衍生物的结构如下式(I)所示：

技术领域

本发明涉及一种比生群衍生物，具体涉及一种高活性的离子型比生群衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

自从美国化学家Rosenberg等在1965年意外发现顺铂的抗肿瘤活性并使其成功开发应用于癌症临床治疗以来，有力地推动了金属配合物类型的抗肿瘤药物的研究和发展。顺铂的抗肿瘤作用机制比较明确，它主要通过中心Pt(II) 以共价结合方式与肿瘤细胞DNA的鸟嘌呤碱基N原子配位，形成DNA双螺旋链的链间交联或链内交联，从而阻碍细胞DNA的正常复制与表达，导致细胞死亡从而实现其抗癌作用。但长期临床实践表明，顺铂及其衍生的铂类抗肿瘤药物存在着诸多缺点，如作用靶点和作用机制单一、易使肿瘤细胞产生耐药性等，而且铂类抗肿瘤药物大多具有较强的神经毒性与肾毒性等。因此，在金属配合物领域内开发和寻找铂类药物的非铂类替代金属配合物，在抗肿瘤新药研发方面具有重要研究意义。

另一方面，在一线抗肿瘤化疗药物中，蒽环类抗肿瘤抗生素作为一类抗肿瘤抗生素一直占有重要地位，具有几十年临床应用历史，疗效确切。蒽环类药物属于非特异性拓扑异构酶II抑制剂(Capranico G,et al.,J.Biol.Chem., 1998)。蒽环类药物的抗肿瘤机制基于其蒽环母核：蒽环平面能够插入到肿瘤细胞DNA的相邻碱基对之间，与DNA形成可逆结合，从而影响DNA的复制与转录，引起肿瘤细胞死亡。同时，由于蒽环对DNA的结合作用没有选择性，故其对正常细胞也具有显著的毒性，如该类药物大多表现出显著的心脏毒性。因此，蒽环类抗癌药物也有其自身的应用局限性，如作用机制单一、易产生耐药性、对肿瘤细胞的选择性低等不足，不符合目前设计合成多功能、多靶点抗肿瘤药物的研发策略。

比生群是一种蒽环类抗肿瘤药物的衍生物，属于蒽双腙类化合物，能够有效降低传统蒽环类药物的心脏毒性。比生群在1990年代已成功应用于临床抗肿瘤治疗，后因副作用较大而逐渐退出一线临床化疗用药行列；但其在蒽腙类抗癌药物上的成功尝试仍有重要借鉴意义。目前，国内外未见有采用含金属离子的阴离子作为提高比生群抗肿瘤活性的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种高活性的离子型比生群衍生物及其合成方法和应用。

本发明所述的高活性的离子型比生群衍生物为具有下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

本发明所述高活性的离子型比生群衍生物的合成方法为：取氯金酸 (HAuCl₄·4H₂O)或氯金酸盐和比生群在极性溶剂中，在加热条件下反应，所得反应物冷却，静置析晶，收集晶体，即得目标产物；其中，

所述的氯金酸盐为二水合氯金酸钠(NaAuCl₄·2H₂O)或氯金酸钾 (KAuCl₄)；

所述的极性溶剂为选自含1-3个碳原子的低碳醇中的一种或两种以上的组合，或者是二氯甲烷和/或三氯甲烷与选自含1-3个碳原子的低碳醇中的一种或两种以上的组合，此时，二氯甲烷和/或三氯甲烷在极性溶剂中所占的比例为≤50v/v％。

上述合成方法中，氯金酸或氯金酸盐和比生群的摩尔比为化学计量比，在实际的操作中，氯金酸或氯金酸盐和比生群的摩尔比通常可以是1：1-1.2。