[发明专利]高效合成β位手性的双环或多环咪唑类衍生物

说明书

本发明涉及一类高烯丙基取代的咪唑类衍生物经分子内碳氢键环化一步高效制备具有β位手性的双环或多环咪唑类衍生物，属于不对称催化应用技术领域。本发明解决问题的关键在于：1.找到了一种对反应活性，位点选择性及对应选择性都高效且专一的手性配体，使得反应一步高效得到专一的高收率高对应选择性的β位手性的咪唑类衍生物；2.利用配体特点，设计双金属催化体系，使得反应活性大大提高，从而更易高效制备。

技术领域

本发明涉及一类从高烯丙基取代的咪唑或苯并咪唑衍生物出发，合成β位手性的双环或多环咪唑类衍生物的合成方法，属于不对称催化应用技术领域。

背景技术

β位手性的双环或多环的咪唑类骨架在生物活性分子及手性小分子不对称催化领域是普遍存在的，因此具有很高的生物活性研究价值及反应催化研究等应用价值。通过该方法，不仅可以方便地合成一系列β位手性的双环咪唑类结构；卤素，烷基，烷氧基，酯基等一系列取代的β位手性的三环苯并咪唑类结构；β位手性的三环吡啶并咪唑类结构，茶碱骨架结构，以及β位手性的四环萘环并咪唑类结构；也可以方便的合成系列β位芳基，烷基等系列手性取代基的多环结构。

目前，β位手性的双环或多环的咪唑类衍生物可以通过以下方法进行合成：

1)双环咪唑骨架结构由咪唑和丙烯醛在醋酸催化作用下得到β位羟基取代的消旋的咪唑并四氢吡咯骨架，之后再和系列格式试剂反应得β位烷基取代的骨架，最后再经手性制备柱分离得β位手性的产物：该反应需两步反应步骤，一步手性分离步骤，使用对空气极其敏感的格式试剂；需严格无水无氧条件，操作复杂；且后续需要手性拆分才能得到目标产物。(Zhang,Z.；Wang,M.；Xie,F.；Sun,H.；Zhang,W.Adv.Synth.Catal.2014,356,3164.)

2)苯并咪唑骨架类可由贵金属铑催化的分子内碳氢键环化反应得到，再经手性制备柱拆分得手性产物：该反应需使用贵金属铑，且催化剂用量非常大，反应温度很高，反应时间长，条件比较苛刻，最后拿到的也是消旋的产物，需要进一步手性拆分才能得到手性目标产物。(Tan,K.L.；Bergman,R.G.；Ellman,J.A.J.Am.Chem.Soc.2001,123,2685.)

综上所述，尽管β位手性的双环或多环的咪唑类衍生物在生物活性分子及手性小分子不对称催化领域普遍存在，但是现有的合成方法或者是步骤繁琐，要求操作严格，或者是体系昂贵，生产成本较高，条件苛刻，而且共有的弊端都是需要经手性拆分才可得到手性目标产物，使得规模化生产面临诸多难题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种简单实用的方法，可以用磷氧配体协同廉价双金属催化体系催化高烯丙基取代咪唑类衍生物一步反应得到β位手性的双环或多环咪唑类衍生物。

1.高效合成β位手性的双环或多环咪唑类衍生物的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为：

在氮气氛围中，向反应瓶中依次加入配体(ligand)，金属催化剂M_mX_n，原料1以及溶剂，之后再加入路易斯酸(Lewis acid)，在指定温度下搅拌1小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，加入2mL 5％的乙二胺四乙酸二钠盐水溶液洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离得目标产物。

2.本发明所涉及到的金属催化剂是Ni(cod)₂或猛粉与Ni(acac)₂,NiCl₂(PPh₃)₂,NiCl₂(dppp)₂,NiCl₂(PCy₃)₂等同时使用，也可是其他零价Ni金属催化剂。