[发明专利]三元复合物纳米药物及其制备方法以及在制备光可控释放纳米递送体系中的应用

说明书

本发明公开了三元复合物纳米药物及其制备方法以及在制备光可控释放纳米递送体系中的应用，三元复合物纳米药物，包括缩硫酮键交联低分子量PEI基聚合物、接有光敏剂的透明质酸聚合物、核酸药物。本发明的复合物包含的光敏剂可以在外源红光控制下，产生活性氧（ROS），实现光化学内在化（PCI）介导的溶酶体逃逸，以及光促进的聚合物降解，最终实现降低材料毒副作用，提高转染效率，增强肿瘤基因治疗效果的目的。

技术领域

本发明属于高分子材料技术和药剂学领域，涉及一种光可控释放纳米递送系统的制备方法及应用。

背景技术

聚乙烯亚胺（PEI）作为一种商业化基因载体，由于其结构包含大量带正电电荷氨基基团，可以有效地包载带负电的核酸，从而形成稳定的复合物，进一步递送入细胞内。但是，高分子阳离子聚合物拥有大量正电荷的同时，其材料的细胞毒性不可忽略，并且，包裹在其中的核酸材料难以释放，最终导致转染效果受限。发展可降解的阳离子聚合物，可以解决上述矛盾，同时实现核酸包载，及其胞内释放，并且降低高分子材料本身的细胞毒性。目前的刺激响应可降解阳离子聚合物大部分采用内源性刺激，如谷胱甘肽（GSH）、酸性环境等。然而，内源性刺激可调控性差。因此，研发新的递送体系，用来发展外源性刺激可调控、生物安全性高、毒副作用小、转染效率高的高分子阳离子聚合物基因载体是实现有效地基因治疗非常重要的手段。

发明内容

本发明提供了一种三元复合物纳米药物，尤其是该复合物包含的光敏剂可以在外源红光控制下，产生活性氧（ROS），实现光化学内在化（PCI）介导的溶酶体逃逸，以及光促进的聚合物降解，最终实现降低材料毒副作用，提高转染效率，增强肿瘤基因治疗效果的目的。

本发明采用如下技术方案：

一种三元复合物纳米药物，包括缩硫酮键交联低分子量PEI基聚合物、接有光敏剂的透明质酸聚合物、核酸药物。

本发明提供了一种缩硫酮键交联低分子量PEI基聚合物，所述缩硫酮键交联低分子量PEI基聚合物具有式I所示的结构，

其中，R为分子量低于5 kDa的树枝状PEI；20≤n≤500，4≤m≤24。

本发明还公开一种缩硫酮交联剂，其具有如下化学结构式：

本发明提供了一种缩硫酮键交联低分子量PEI基聚合物的制备方法，包括如下步骤：

（1）以半胱胺、甲氧基丙烯、丙烯酰氯为原料，反应制备缩硫酮交联剂；

（2）以缩硫酮交联剂与PEI为原料，反应制备缩硫酮键交联低分子量PEI基聚合物（TK-PEI）。

本发明提供了一种缩硫酮交联剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）以半胱胺、甲氧基丙烯、丙烯酰氯为原料，反应制备缩硫酮交联剂。

上述技术方案中，步骤（1）中，以半胱胺、三氟乙酸为原料制备化合物1，再以化合物1和甲氧基丙烯为原料制备化合物2，再将化合物2用氢氧化钠脱保护制备化合物3，最后以化合物3、丙烯酰氯为原料，制备缩硫酮交联剂。

上述技术方案中，步骤（1）中，半胱胺、三氟乙酸的摩尔比为1∶1.9～2.1；化合物1和甲氧基丙烯的摩尔比为2.5～2.6∶1；化合物3、丙烯酰氯的摩尔比为1∶3。

上述技术方案中，步骤（2）中，以缩硫酮交联剂与PEI为原料通过迈克尔加成反应制备TK-PEI。

上述技术方案中，缩硫酮交联剂与PEI的质量比为1∶1.3～1.4。

上述技术方案中，本发明使用的PEI包括分子量低于5 kDa的树枝状PEI，比如PEI(600Da)、PEI (1800Da)。