[发明专利]一种恩杂鲁胺中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种恩杂鲁胺中间体的制备方法，属于医药化工领域。本发明每一步反应产率都很高，大于80％，有的反应可高达93％。并且本发明后处理工艺简单，易操作，适合于工业化。并且本发明反应条件较温和，没有高温高压、超低温的较苛刻的反应条件。

技术领域

本发明涉及一种恩杂鲁胺中间体的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

前列腺癌(Prostate Cancer，PCa)是一种常见的男性恶性肿瘤，近几年来已快速上升为一种全球性肿瘤疾病，在许多欧美国家，前列腺癌发病率占男性恶性肿瘤第一位，死亡率占第二位。2015年在美国约有220,800例男性罹患前列腺癌，其中约20,710例患者死亡。在所有男性肿瘤中分别排第一位和第二位。近年来随着前列腺癌早期诊断水平的提高，前列腺癌在我国发病率逐年上升，其将成为影响我国男性健康的常见恶性肿瘤。

恩杂鲁胺是一种雄性激素抑制剂的新药，是由安斯泰来和Medivation公司合作开发的前列腺癌药物，该药于2012年获得美国FDA批准上市。经统计恩杂鲁胺市场销售2013年5.8亿美元、2014年10亿美元、2015年22亿美元。化学名称为4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，其结构式如下：

化合物恩杂鲁胺最早是由加利福尼亚大学研究合成，参考专利CN101460467B，其合成路线如下：

此合成方法采用在酸性条件下用铁粉作催化剂制备4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺化合物，此制备过程中会产生大量废水，且产品产率和纯度都不高，不适合大批量工业化生产；此外采用剧毒的三氧化铬作氧化剂，对人体和环境具有较大的毒害作用。因此，Medivation公司对其合成工艺进行了改进，参考专利文献CN103108549A，具体合成路线如下：

此合成方法使用了氯化亚铜催化下的Ullmann缩合反应，总收率低，废水多，污染大。且使用剧毒的碘甲烷进行甲基化，生产成本高。难以工业化生产。

发明内容

4-((2-氰基丙烷-2-基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(化合物6)是制备恩杂鲁胺的重要中间体，本发明提供一种该中间体的制备方法，克服现有技术中该中间体制备过程中合成收率低，生产成本高和环境污染等问题，开发出一条工艺清洁，操作简便的生产路线。

本发明的第一个目的是提供一种恩杂鲁胺中间体4-((2-氰基丙烷-2-基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备方法，所述方法包括如下步骤：

(1)将丙-2-酮和氰化盐在弱碱条件下反应生成2-氨基-2-甲基丙腈；

(2)将4-X-2-氟苯甲酸在氯化剂作用下转化为4-X-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；

(3)由2-氨基-2-甲基丙腈和4-X-2-氟-N-甲基苯甲酰胺在催化剂作用下发生取代反应生成4-((2-氰基丙烷-2-基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；

其中X为F、Cl、Br或I。

在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)中弱碱为不同浓度的氨水。

在本发明的一种实施方式中，所述氨水的浓度为18～33％。

在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)是以水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙醚、噻唑-2-胺，乙酸乙酯、乙腈、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或两种以上混合为溶剂。

在本发明的一种实施方式中，所述步骤(1)的反应温度为0℃或常温。