[发明专利]释药系统及包含其组成的阿奇霉素眼用制剂及制备方法

说明书

本发明涉及释药系统及包含其组成的阿奇霉素眼用制剂及制备方法，以阿奇霉素为药效原料，以聚卡波菲、泊洛沙姆407、枸橼酸和枸橼酸钠按比例制成的聚合物作为粘膜粘附性聚合物释药系统，配以眼局部可接受的药剂学上所说的制剂辅料所制备成的缓释型制剂，阿奇霉素与释药系统聚合物的重量比为：阿奇霉素∶释药系统聚合物＝1∶1～2。粘膜粘附性聚合物释药系统各成分的重量比为：聚卡波菲∶泊洛沙姆407∶枸橼酸∶枸橼酸钠＝1∶0.1～1.0∶0.1～1.0∶0.1～0.8。所涉及的剂型为滴眼液、眼用凝胶、眼药膏或药剂学上所说的任一种适于眼局部外用的剂型。本发明解决了阿奇霉素在水中溶解性和稳定性差的问题，延长了活性药物在眼表滞留时间，增强对靶组织的抗菌活性。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，更具体涉及一种释药系统及包含其组成的阿奇霉素眼用制剂及制备方法。

背景技术

眼睛是人类感知世界的窗口，同时也是人体的重要器官。许多眼部疾病，如青光眼、角膜炎、结膜炎等，如不能得到及时和有效的治疗，最终会导致失明的严重后果。一方面，由于眼睛具有流泪和眨眼反射等非常有效的保护机制，使滴入到眼内的药液迅速从角膜前区域消除，传统的眼用制剂的最大缺点在于其滞留时间短、生物利用率极低，仅为给药剂量的1％-10％。另一方面，角膜的生物屏障作用也限制了药物到达眼内靶组织。以上不利因素使开发长效眼用制剂成为一项极具挑战性的工作。

阿奇霉素为15元环大环内酯类，即氮内酯类(Azalides)的第一个品种。其通过与敏感微生物的50S核糖体亚单位结合，从而干扰微生物的蛋白合成。本品对化脓性链球菌、肺炎链球菌及流感嗜血杆菌具杀菌作用，对部分葡萄球菌属(MSSA)具抑菌作用。对少数大肠埃希菌、沙门菌属、志贺菌属也可具抑菌作用，对消化链球菌属等厌氧菌、肺炎支原体及沙眼衣原体等也具良好抗微生物作用。

聚卡波菲是丙烯酸与丁二烯乙二醇相交联的聚合物，其中Noveon AA-1是聚卡波菲酸的形式，Noveon CA-1和Noveon CA-2是其中和后的钙盐形式。巯基化聚卡波菲(PCP-Cys)是一种最近报道的聚卡波菲衍生物，是用NaOH中和后的Noveon AA-1在1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(DEAC)的活化下，加入半胱氨酸(Cys)，使聚卡波菲的羧基部分与Cys的氨基部分发生共价结合而形成。

阿奇霉素制剂现已是临床应用成熟的品种，其原料药、片剂、胶囊己载入2000年版、2005年版中国药典，目前批准生产的剂型还有分散片、颗粒剂、注射剂、输液、干混悬剂和干糖浆剂等。至今，我国SFDA己下达了25个原料药生产文号，194个制剂生产文号，有150多个不同规格、剂型的品牌。目前只有美国生产的阿奇霉素眼用制剂为原位胶化滴眼剂，缺乏缓释作用并且粘膜黏附性低，活性成分不能长时有效地在眼部停留，甚至对眼睛产生轻微刺激，大大减轻了药效，在一定程度上增加了患者的痛苦。

发明内容

鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种阿奇霉素眼用制剂的释药系统及其制备方法，有效成分阿奇霉素能长时有效地在眼部停留，有助于药效的持久性。

本发明的目的在于还提供了一种包含阿奇霉素眼用制剂的释药系统的缓释型阿奇霉素眼用制剂，其既方便临床使用，又能够保留阿奇霉素的药效，同时减缓对眼睛的刺激。

本发明的目的在于还提供了一种包含阿奇霉素眼用制剂的释药系统的缓释型阿奇霉素眼用制剂的制备方法。

本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：

一种阿奇霉素眼用制剂的释药系统，释药系统包括以聚卡波菲、泊洛沙姆407、枸橼酸和枸橼酸钠组成的聚合物，聚卡波菲、泊洛沙姆407、枸橼酸和枸橼酸钠以固定比例组成的聚合物，各成分的重量比为：：聚卡波菲∶泊洛沙姆407∶枸橼酸∶枸橼酸钠＝1∶0.1～1.0∶0.1～1.0∶0.1～0.8。