[发明专利]一种米托蒽醌的半合成方法

说明书

本发明公开了一种米托蒽醌的半合成方法，通过一步法进行原料药的合成，然后进行后续的精制工艺，得到盐酸米托蒽醌药品，合成步骤简单，合成周期短，反应条件温和，产品产率高。

技术领域

本发明属于化学领域，具体涉及一种米托蒽醌的半合成方法。

背景技术

米托蒽醌是一类上世纪70年代研发的一线抗肿瘤类药物，临床采用其盐酸盐注射液，应用于恶性淋巴瘤、乳腺癌和急性白血病的治疗。米托蒽醌通过作用于DNA的双螺旋结构，导致DNA链的裂解，可作用于任一细胞周期的肿瘤细胞，相对于阿霉素等一线抗癌药物，米托蒽醌的抗肿瘤作用强、水溶性高、心毒性低、骨髓抑制作用小，具有广阔的应用前景。上世纪末该药物的使用主要通过进口，现国内已有多家厂商生产，但是，对于药物原料药的合成工艺国内尚无专利报道。

米托蒽醌是一类化学药物，通过化学合成制备，有文献记载该产品及其衍生物母核的合成路线如下。

1)1,4-二羟基-6-氨乙基-9,10-蒽醌的合成。

2)1,4-二羟基-2-(4-丁胺基)-9,10-蒽醌的合成。

对于全合成的路线合成步骤长，路线复杂，产率低，副产物多，耗能高，生产成本高，不适于药品原料药的生产。

发明内容

本发明方法所要解决的技术问题是，针对以上现有技术的缺点，提出一种米托蒽醌的半合成方法，合成线路简单，产率高，生产成本低，工作效率高。

为了解决上述技术问题，本发明是通过以下方式实现的：

步骤一、原料药的合成：

①在室温下，在250ml三颈瓶中加入10-12g的1,4,5,8-四羟基蒽醌隐色体，然后用含氮气或氩气的气球排空250ml三颈瓶中的空气；

②排空250ml三颈瓶中的空气后，加入54-66ml的1,4二氧六环，开始搅拌，直至1,4,5,8- 四羟基蒽醌隐色体完全溶解于1,4二氧六环中；

③完成上述②之后，在恒压滴定漏斗中加入32-40g的N-(2-羟乙基)乙二胺，然后向 250ml三颈瓶中滴加N-(2-羟乙基)乙二胺，在滴加过程中不断的搅拌，滴加时间为13-18分钟，滴加结束后，得到糊状粘稠液体；

④完成上述③后，将装有糊状粘稠液体的250ml三颈瓶放在水浴锅中加热，控制温度为50℃-55℃，在该温度下反应2-3小时，反应结束后，得到蓝褐色或蓝紫色油状液体，即产物D；

⑤将得到的产物D倒入具塞广口瓶中，并加入150-200ml无水乙醇，并记录此时的液体刻度，然后将具塞广口瓶放入到水浴锅中，控制热温度为55℃—60℃，并不断的向具塞广口瓶中通入用无水硫酸钙干燥过的干燥氧气,并且在55℃—60℃温度下，缓慢氧化4-6小时，直至反应液体的颜色转变为亮蓝色；

⑥将得到的亮蓝色液体放冷至室温，并在具塞广口瓶中补充乙醇余量，直到上述⑤的液体刻度，在室温下静置12-36小时，然后将亮蓝色液体倒入布氏漏斗中进行减压抽滤得到蓝色原料药晶体，即产物E；

步骤二、原料药的精制：

①在烧杯中，按照无水乙醇与正己烷的体积比为3:1的比例配制混合液150ml-200ml；

②称取8-12g的产物E，倒入具塞三颈瓶中，然后向具塞三颈瓶中倒入上述①中的混合液，将具塞三颈瓶放入水浴锅中，进行搅拌溶解，溶解温度控制为53-56℃，完全溶解后，再向具塞三颈瓶中加入活性炭，不断地搅拌并进行热回流，热回流的温度控制为65-70℃，热回流的时间控制为15-30分钟，热回流结束后，立即进行减压抽滤，得到滤液，将得到的滤液放冷，通过冰浴过夜析出晶体，然后进行减压抽滤得到药品晶体；