[发明专利]一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法

说明书

本发明属于化合物合成技术领域，涉及一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法，包括以下步骤：在第一有机溶剂存在下，以N‑4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)]‑7‑{[(3S)‑四氢呋喃‑3‑基]氧基}‑4,6‑喹唑啉二胺为原料在氯化亚砜的作用下与(E)‑4‑二甲基胺基巴豆酸盐酸盐经酰化反应得到酰化反应液，向所述酰化反应液中加水及碱水后，将其中的水相经乙酸丁酯萃取，收集有机相，并将所述有机相水洗后，直接搅拌析晶得到阿法替尼粗品，再经精制得精品，后与马来酸反应得到马来酸阿法替尼。该方法具有产物收率高、纯度高、杂质含量低、反应条件温和，操作简便，适合工业化生产等特点。

技术领域

本发明属于药物合成的技术领域，具体涉及一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法。

背景技术

马来酸阿法替尼(Afatinib Dimaleate)，化学名为(2E)-N-{4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[(3S)-3-四氢呋喃氧基]-6-喹唑啉基}-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺，(2Z)-2-丁烯二酸(1:2)，结构式如式I：

由德国勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司研制开发，2013年7月获得美国FDA批准用于治疗存在EGFR外显子19缺失突变或外显子21替代突变的转移性非小细胞肺癌。该药物是世界上首个不可逆的人表皮生长因子受体(EGFR)及人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶双重抑制剂，它对存在EGFR及HER2过表达现象的非小细胞肺癌组织有强烈的抑制作用。

目前，工业上马来酸阿法替尼的制备方法主要有两种。第一种描述于CN1867564及CN101402631，它是以N-4-[(3-氯-4-氟苯基)]-7-{[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基}-4,6-喹唑啉二胺(IV)为原料，在1,1-羰基二咪唑(CDI)的存在下与2-(二乙氧基磷酰基)乙酸反应得到N-{4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[(3S)-3-四氢呋喃氧基]-6-喹唑啉基}氨甲酰基甲基磷酸二乙基酯(III)，III再与(二甲基氨基)-乙醛-二乙基缩醛经Horner-Wadsworth-Emmons反应生成阿法替尼(II)，最后阿法替尼与马来酸在70℃下搅拌混合经成盐反应得到马来酸阿法替尼(I)。但该方法存在操作复杂、收率偏低及纯化困难等缺陷，该方法的反应方程式如下：

第二种描述于US20150183764及CN101402631，它同样是以N-4-[(3-氯-4-氟苯基)]-7-{[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基}-4,6-喹唑啉二胺(IV)为原料，在氯化亚砜的作用下与(E)-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐经酰化反应后通过减压蒸馏浓缩等后处理方式直接得到阿法替尼(II)，最后阿法替尼与马来酸同样在70℃下搅拌混合经成盐反应得到马来酸阿法替尼(I)。该方法具有原料易得、操作简单及收率较高等优点，它在一定程度上解决了方法一中存在的一些缺陷。因此，工业上大多采用此方法来制备马来酸阿法替尼，该方法的反应方程式如下：

然而，马来酸阿法替尼的第二种制备方法存在两大缺陷：1.合成阿法替尼过程中由于后处理存在减压蒸馏浓缩步骤易造成杂质I(即原料IV)含量过高(0.40-0.50％，HPLC)，最后致使终产品马来酸阿法替尼中杂质I含量超标(限度规定≤0.10％，HPLC)；2.成盐反应过程中在70℃下混合搅拌易致使终产品马来酸阿法替尼中杂质II(式V)含量超标(限度规定≤0.20％，HPLC)。杂质I和杂质II含量超标会严重影响药品质量，为患者用药安全带来隐患。

因此，研制一种新的既保证收率，又能有效控制成品中杂质含量并适合工业化大生产的制备阿法替尼及其马来酸盐的方法是目前亟待解决的新课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法，该方法具有产物收率高、纯度高、杂质含量低、反应条件温和，操作简便，适合工业化生产等特点。