[发明专利]联合光热治疗和化疗的IR820-PTX两亲性小分子前药及其纳米粒制备方法和应用

说明书

本发明首次公开了一种联合光热治疗和化疗的两亲性小分子前药及其纳米粒制剂制备方法和应用。本发明选择亲水性的近红外染料分子IR820与疏水性的化疗药物PTX，通过修饰，IR820‑COOH和PTX形成酯键从而接合，得到两亲性小分子前药IR820‑PTX的小分子前药。经过简单的透析法，前药可在水中自组装形成纳米粒，具有良好的形态和粒径分布。小鼠体内分布及抑瘤试验显示，该前药纳米粒制剂可以被动靶向到肿瘤组织并在肿瘤部位大量累积，具有良好的肿瘤抑制效果，且安全低毒，副作用小，为光热治疗和化疗联合治疗提供了一种有效的方案。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种环境响应性的联合近红外染料分子光热治疗和紫杉醇化疗作用的两亲性小分子前药纳米粒的制备方法、评价和应用。

背景技术

癌症因其发病率高、死亡率高、生存率低而成为世界范围内的重大公共卫生问题，其中乳腺癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一。传统的肿瘤治疗手段主要有手术、放疗、化疗、激素疗法、免疫疗法等，随着科技的进步，光热治疗、光动治疗、冷冻疗法等新兴治疗手段也不断发展。但是单一疗法治疗肿瘤往往不能达到令人满意的效果，如手术后复发，化疗全身毒性及多药耐药、放疗定位困难等，因此，临床上开始采用联合疗法，在大量实验和临床应用中，人们发现光热疗和化疗联合往往起到协同作用，例如，黄丹华将具有良好的光热转换特性Fe₃O₄纳米粒和热敏脂质体(TST)构建了一种兼具了磁靶向、光热以及热敏释放等特性的多功能药物载体Fe₃O₄-TSL，然后与阿霉素(DOX)负载构成DOX-Fe₃O₄-TSL，研究发现其表现出良好的体内磁共振成像效果和光热效应，体内抗肿瘤结果显示，DOX-Fe₃O₄-TSL的光热-化疗抗肿瘤效果明显优于单纯的光热治疗或化疗，且组织病理学检查表明其在治疗过程中并没有对正常组织造成损伤；祝侠丽等通过纳米载体负载具有光热转换特性的Cu₂S纳米粒子和化疗药物，实现肿瘤热化疗联合治疗，克服肿瘤治疗药物的副作用和效果不佳的问题。可见，热疗和化疗联合作用后抗肿瘤效果有一定的提高，相关研究也逐渐成为热潮。

光热治疗，指在肿瘤局部注射或埋植光热剂从而提高其光敏感性，当特定波长的激光(多为近红外光)辐照该区域后，光热剂快速将光能转化为热能，达到杀灭肿瘤细胞的目的。该疗法具有无创性、侵袭性强、治疗时间短、操作简单、效率高等优点，因此受到越来越多的关注。一个优秀的光热剂需要较高的光热转换效率，生物毒性低，同时，在700-900nm处有较强的吸收，因为该波段是近红外的透明生物组织窗口，即在700-900nm，近红外光更易穿过组织而杀伤肿瘤。在过去的几年中，近红外光热疗法主要以金属纳米材料如纳米金，碳类纳米材料如石墨烯和单壁碳纳米管，黑磷量子点，硫化物纳米材料等无机材料为光热剂，但是这些材料具有较高的光热转换效率，但生物相容性差，体内不易清除甚至致畸致突变等缺陷对其临床应用产生了一定影响。近红外荧光染料，如ICG，IR820等具有较好的生物相容性，是一种有前景的用于诊断和治疗肿瘤的试剂，但仍存在稳定性差、血液半衰期短、体内快速排除和肿瘤靶向性不足等缺点。