[发明专利]一种阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法

说明书

本发明提供一种阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，至少包括以下步骤：(1)氯代；(2)酯化；(3)成阿齐沙坦酯钾盐；(4)成阿齐沙坦酯钾盐水合物；其具有操作简单、收率较高、纯度高、稳定好，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体地，本发明涉及一种阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法。

背景技术

阿齐沙坦酯钾盐由日本武田公司(Takeda)研制，于2011年2月25日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于高血压的治疗，商品名：Edarbi，该药的化合物专利将于2025年到期。该药目前有80mg和40mg两种规格，剂型为片剂。阿齐沙坦酯钾盐是阿齐沙坦的前体药物，在胃肠道吸收期间被水解为阿齐沙坦。阿齐沙坦酯钾盐的中文化学名为：2-乙氧基-1-[2'-(5-氧代-l,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-甲基]苯并咪唑-7-[(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基]羧酸酯钾盐。CAS号为：863031-24-7，分子式为C₃₀H₂₃N₄O₈K，相对分子质量为606.62。阿齐沙坦酯钾盐的外观为白色或类白色粉末，几乎不溶于水，溶于甲醇。

专利CN194671以阿齐沙坦为原料，将其与酰氯反应制备阿齐沙坦的混合酸酐，然后再与阿齐沙坦酯的侧链4-羟甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮反应得到阿齐沙坦酯，再与2-乙基己酸钾成盐即得阿齐沙坦酯钾盐。该合成路线收率较高，且反应条件温和，易于操作。但是成钾盐的反应中，溶剂使用量大，反应溶清温度较高，杂质容易变大，不利于工业化。

CN102351853A中，以阿齐沙坦酯为原料。在甲醇中以氯化钾为上钾试剂，得到目标产物。该路线简单，虽然收率高，但是阿齐沙坦酯溶解性差，在甲醇中基本不溶，上钾盐不完全，不利于工业化生产。另外，采取氯化钾，炽灼残渣易超标。

因此，本发明提供一种阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，其具有操作简单、收率较高、纯度高、稳定好，适合工业化生产。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一种阿齐沙坦酯钾盐水合物的制备方法，至少包括以下步骤：

(1)向反应器中加入阿齐沙坦、二氯甲烷，通入氮气，降温至0-5℃，缓慢滴加草酰氯，滴加完毕后，升温至20-25℃，保温反应1-3h，反应结束后，减压浓缩至干，得氯代阿齐沙坦；

(2)向反应器中加入氯化阿齐沙坦、第一有机溶剂、缚酸剂、DMAP，搅拌0.5-1h，降温至0-5℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯，滴加过程中控温0-5℃，滴加完毕后，保温反应0.5-1h；然后分批加入4-羟甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，0-5℃保温反应0.5-2h，升温至5-10℃，保温反应14-20h，反应结束后，降温至-5-0℃，保温反应10-20h，过滤，向滤饼中加入丙酮，室温搅拌1-3h，过滤，25-30℃减压干燥，得阿齐沙坦酯；

(3)向反应器中加入阿齐沙坦酯、第二有机溶剂、有机胺，升温至20-30℃，保温反应1-3h，完全溶清后，缓慢滴加有机钾盐，保温反应1-3h，加入硅胶，搅拌0.5-2h，过滤，将滤液降温至10-15℃，搅拌1-3h，过滤，得到阿齐沙坦酯钾盐；

(4)向反应器中加入阿齐沙坦酯钾盐、纯化水，升温至75-80℃，搅拌溶解后，保温0.5-1h，降温至40-50℃，保温0.5h，缓慢降温至25-30℃，保温0.5h-2h，缓慢降温至10-15℃，保温0.5h-2h，缓慢降温至0-5℃，保温0.5h-2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦酯钾盐水合物。

在一种实施方式中，所述步骤(1)中所述阿齐沙坦与所述草酰氯的摩尔比为1：(1-1.3)；所述阿齐沙坦与所述二氯甲烷的重量比为1：(7-12)。