[发明专利]一种瑞戈非尼的制备方法

权利要求书

1.一种瑞戈非尼的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：

1)3-氟-4-硝基苯酚、4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺在无水碳酸钾及PEG-400的作用下发生醚缩合反应，再与水合肼发生还原反应，生成中间体Ⅰ；

2)中间体Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺及荒酸二甲酯在催化剂的作用下发生反应，经后处理得瑞戈非尼粗品，其中，反应溶剂为四氢呋喃，催化剂为四丁基氢氧化铵；

3)瑞戈非尼粗品进一步纯化得纯品；

2.根据权利要求1所述的一种瑞戈非尼的制备方法，其特征在于，步骤1)中，3-氟-4-硝基苯酚、无水碳酸钾、4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、PEG-400的物质的量比为0.8～1.0:1.0:0.9～1.1:0.02～0.04；3-氟-4-硝基苯酚、水合肼的物质的量比为0.8～1.0:3.0～3.3；醚缩合反应的反应溶剂为乙腈。

3.根据权利要求1所述的一种瑞戈非尼的制备方法，其特征在于，步骤1)中，水合肼还原反应的反应溶剂为甲醇，催化剂为FeCl₃/C。

4.根据权利要求1所述的一种瑞戈非尼的制备方法，其特征在于，步骤2)中，中间体Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺、荒酸二甲酯的物质的量比为0.88～1.00:0.84～1.00:1.0；荒酸二甲酯与催化剂的物质的量比为1:0.007～0.010。

5.根据权利要求1所述的一种瑞戈非尼的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的后处理步骤为：将反应溶液减压浓缩，加入到CH₂Cl₂-EtOAc混合溶剂中，搅拌，分层，洗涤，抽干，干燥，得瑞戈非尼粗品。

6.根据权利要求1所述的一种瑞戈非尼的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述的纯化步骤为：将粗品加入到水中，稀盐酸水溶液调节pH，粗品溶解，乙醚提取除杂质，水层滴加碳酸氢钠水溶液调节pH，固体析出；将固体、活性炭溶于有机溶剂中，加热，搅拌，过滤，洗涤，蒸除有机溶剂，得稠状液体，加入到冷水中，析出晶体，养晶，过滤，抽干，得到白色固体，干燥，得纯品。

7.根据权利要求2所述的一种瑞戈非尼的制备方法，其特征在于，步骤1)中，3-氟-4-硝基苯酚、无水碳酸钾、4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、PEG-400的物质的量比为0.9:1.0:1.0:0.03。

8.根据权利要求4所述的一种瑞戈非尼的制备方法，其特征在于，步骤2)中，中间体Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺、荒酸二甲酯的物质的量比为0.94:0.92:1.0；荒酸二甲酯与催化剂的物质的量比为1:0.0085。

9.根据权利要求5所述的一种瑞戈非尼的制备方法，其特征在于，步骤2)中，CH₂Cl₂与EtOAc的体积比为7:2。

10.根据权利要求6所述的一种瑞戈非尼的制备方法，其特征在于，步骤3)中粗品与溶剂水的质量体积比为1g:12～18mL，稀盐酸水溶液溶质的质量分数为10％，调节的pH为2.0～2.5；碳酸氢钠水溶液溶质的质量分数为6％，调节的pH为6.5～7.0。