[发明专利]一种泊沙康唑脂质体及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂技术领域。本发明公开了一种泊沙康唑脂质体，其由泊沙康唑、磷脂、胆固醇、冻干保护剂、抗氧化剂和水化缓冲液制得，其中还可添加PEG修饰磷脂和/或带电磷脂；本发明还公开了一种泊沙康唑脂质体的制备方法，其包括制备磷脂膜水化孵育、高压均质、冷冻干燥获得泊沙康唑脂质体。本发明中的泊沙康唑脂质体与传统剂型相比，具有缓释效果，降低给药剂量，避免长期给药后药物在体内的储积，提高泊沙康唑生物利用度及在细胞内治疗效果，增加靶向性，降低药物毒性和副作用；本发明中的沙康唑脂质体制备方法，工艺简单，重现性好，可实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其是涉及一种泊沙康唑脂质体及其制备方法。

背景技术

真菌是一种真核类微生物，根据感染部位的不同，分为浅部和深部真菌。浅部真菌感染主要侵犯表皮、毛发、指(趾)甲等，可通过软膏、洗剂等局部给药治愈。深部真菌可引起内脏器官、骨骼等组织的感染，危害性较大。随着高效、广谱抗生素的广泛应用以及AIDS患者的不断增多，侵袭性真菌感染的发病率也越来越多，因而广谱、高效、低毒、新型的抗真菌药物成为抗真菌药物研究的重点。

临床上，用于深部真菌感染的药物按作用机制分为：1.影响真菌细胞膜：多烯类(两性霉素B等)、三唑类(伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑及氟康唑等)；2.影响真菌细胞壁：棘白菌素类(卡泊芬净、阿尼芬净等)；3.影响蛋白质和核酸合成：氟胞嘧啶。一般抗真菌药物给药后，由于不适当的油水分配系数、pH梯度，药物与蛋白结合力较强以及不利的活性转运机制等使抗真菌药物进入细胞的能力较弱，由于药物很难进入细胞内部而无法发挥作用，对大多数胞内感染治疗存在困难，也会增加药物对人体的毒副作用。因此新型抗真菌剂型的开发和应用将有效降低HIV患者、接受化疗的急性白血病患者、接受骨髓移植的患者等免疫缺陷患者深部真菌的感染率和死亡率。

泊沙康唑是第二代三唑类抗真菌药物，为伊曲康唑的衍生物，适用于深层真菌感染(如侵袭性曲霉菌、镰刀菌、酵母菌、分枝菌、球孢子菌)的治疗，也适用于13岁和13岁以上因重度免疫缺陷而导致这些感染风险增加的患者。这些患者包括接受造血干细胞移植(HSCT)后发生移植物抗宿主病(GVHD)的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者。泊沙康唑的作用机理主要是减少麦角甾醇的合成而发挥作用。麦角甾醇是真菌细胞合成的过程中必不可少的物质，其参与细胞上一些重要蛋白质的合成，是真菌细胞中必须的物质。当泊沙康唑作用于真菌细胞后，与真菌内羊毛甾醇14α-去甲基化酶相竞争作用，降低其活性，使细胞内羊毛甾醇积累而麦角甾醇缺少，导致细胞膜无法合成，从而发挥泊沙康唑药效。

泊沙康唑化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，其结构式：

泊沙康唑由先灵葆雅公司研制成功，于2005年在德国上市，剂型为口服混悬液，商品名：NOXAFIL，后被默克公司收购，于2013年和2014年，FDA相继批准泊沙康唑口服迟释片剂和注射剂上市。目前国内临床上只有口服混悬液已批准使用。泊沙康唑上市三种剂型都适用于深部真菌感染的预防和治疗，但由于泊沙康唑的亲脂性和较高的蛋白结合率，口服混悬剂给药后生物利用度较低，迟释片和注射剂提高了生物利用度，但药物靶向性较差，长期给药后会造成体内药物储积，具有较强的肝毒性和副作用，特别是注射剂为增加泊沙康唑溶解性选择磺丁基倍他环糊精为辅料，具有一定的肾毒性。

也就是说现有的泊沙康唑制剂存在以下问题。泊沙康唑口服液生物利用度低；口服液和迟释片给药后生物利用度受食物影响差异大；注射液给药需中央静脉给药，操作复杂，且辅料为磺丁基倍他环糊精具有肾毒性，药物蛋白结合率较高，靶向性较差，长期给药，药物在体内储积，增加毒副作用。

发明内容

为解决现有泊沙康唑制剂存在的上述问题，本发明提供了一种泊沙康唑脂质体；