[发明专利]一类具有抑菌活性的靛红母核过氧化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了结构通式（I）所示的具有抑菌活性的靛红母核过氧化合物，其中R₁选自氢、卤素或C1‑C3的烷烃，R₂选自氢、甲基、苯基。该类化合物以靛红或其衍生物、二羰基化合物为原料，在有机溶剂下反应得到。该方法操作安全性高，反应条件温和，适用于工业化生产。经初步生物活性测试表明该类型化合物有较好的抑菌活性，具有重要的医药应用价值。

技术领域

本发明涉及一类具有抑菌活性的靛红母核过氧化合物及其制备方法，属于医药化学领域。

背景技术

靛红（1H-吲哚-2,3-二酮）由于其独特的大小，独特的电子特性和优越的生物活性，已发展成为许多染料、农药和药物中必不可少的母核结构，它的多功能性引起人们的关注。对靛红及其衍生物的合成与结构修饰已成为当今新药研发的热点，各种结构多样性的靛红衍生物应运而生。舒尼替尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，它在2006年被批准用于治疗转移性肾细胞癌和伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤。此外，Intedanib被开发为潜在的抗癌药，作为VEGFR，PDGFR和FGFR的三重血管激酶抑制剂而发挥作用。在已知的多靶点酪氨酸激酶抑制剂的一系列小分子先导化合物中，Semaxanib和TSU-68也被发现具有良好的抗癌能力。在结构上，Semaxanib和TSU-68都是与舒尼替尼密切相关的类似物，以上所述药物它们都含有靛红的核心骨架。

此外，靛红母核也经常出现在许多双靛红化合物中。靛蓝的同分异构体—靛玉红，尽管在天然草药青黛中含量较少，但它是中成药当归龙荟丸的活性成分，用于治疗慢性粒细胞白血病。靛玉红的类似物甲异靛(Meisoindigo)亦能很好的治疗慢性粒细胞白血病（CP），它们的治疗效果不逊色于羟基脲和白消安。靛玉红类化合物被鉴定为细胞周期依赖性蛋白激酶(CDKs)和GSK-3β抑制剂，其对CDK2和GSK-3β的IC₅₀分别为2.2μM 和0.19μM。同时它可以抑制CDK5和GSK-3β介导的在阿尔兹海默症发中过度活跃的τ蛋白磷酸化过程。

双氧结构存在于多种化合物中，青蒿素环状结构里也存在一个双氧键(-O-O-)，这个双氧键对治疗疟疾是尤为重要的药效团，它会破坏疟疾病虫的内部结构而将其杀死。

发明内容

本发明的目的是提供一类具有抑菌活性的靛红母核过氧化合物及其合成方法。

本发明实现过程如下：

结构通式（I）所示的化合物，

其中，R₁选自氢、卤素或C1-C3的烷烃，R₂选自氢、甲基、苯基。

本发明部分优选实施方案中的化合物结构式如下所示：

结构通式（I）所示化合物的制备方法，

以靛红或其衍生物A、二羰基化合物B为原料，在催化剂作用下于有机溶剂中合成得到结构通式（I）所示的化合物。

具体地说，制备方法包括以下步骤：

（1）靛红或其衍生物A与二羰基化合物B的摩尔比为1:（1~1.2），加入有机溶剂，加入有机溶剂体积1/5~1/20量的DMF，再加入催化量的催化剂， 80~120℃回流反应；

（2）薄层层析方法跟踪反应至完全，停止加热，将反应体系的固液混合物减压蒸去溶剂，然后冷却至室温过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，得到靛红母核过氧化合物粗品，进一步重结晶得到目标产物。

上述步骤（1）所述的投料比，靛红或其衍生物A与二羰基化合物B摩尔比为1:1.2。

上述步骤（1）所述的有机溶剂选自甲苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷，优选为甲苯。