[发明专利]雷公藤内酯醇衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种雷公藤内酯醇衍生物及其制备方法和应用。该雷公藤内酯醇衍生物的结构如通式I所示，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明的雷公藤内酯醇衍生物，具有较佳的免疫抑制活性和抗肿瘤活性，毒性低，安全性高，具有较好的开发和应用前景。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种具有抗肿瘤活性、免疫抑制活性的雷公藤内酯醇衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

天然产物一直是新型抗肿瘤药物结构的主要来源，但这些化合物往往存在较差的药代动力学性质，在临床上仅有为数不多的纯天然产物开发成为抗肿瘤药物。

中药植物雷公藤(Tripterygium wilfordii)(TW)是常见的抗肿瘤药物研究对象，目前从中提取获得的化合物雷公藤内酯醇是雷公藤的重要有效成分，研究发现其具有抗炎、抗肿瘤及免疫抑制活性。同时，研究发现雷公藤甲素还具有较大的毒性及多种不良反应，这严重影响了雷公藤内酯醇的开发利用。体内实验表明，雷公藤内酯醇的安全范围很窄，2倍或4倍于有效剂量的雷公藤内酯醇就可以引起动物死亡，甚至有研究报道其有效剂量与致死剂量十分接近。毒理学研究发现，雷公藤内酯醇的不良反应涉及胃肠道、肾脏、心脏、肝脏、造血系统及生殖系统等多种组织器官。因此，对雷公藤内酯醇进行结构改造，获得高效低毒的雷公藤内酯醇衍生物，使其在发挥抗肿瘤及其他生物活性的同时避免毒性，这成为科研中的重要研究方向。

文献调研发现，目前针对雷公藤内酯醇的结构改造主要集中在C14位羟基，C7/C8环氧，C12/C13环氧，以及不饱和内酯环。其中，针对不饱和内酯环的结构改造主要在于将内酯环转化为呋喃环，或转化为内酰胺，或将内酯环打开以达到增加水溶性的目的，但这两种策略都会导致衍生物活性的降低甚至消失。

发明内容

本发明的目的在于提供一种结构新颖的雷公藤内酯醇衍生物及其制备方法和应用。

本发明的第一方面，提供一种如通式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，

式中，

R₁是取代或未取代的以下基团：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C7-C15芳基烷基或4-8元杂芳基；

Y是O、NH或S；

R₂是取代或未取代的以下基团：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C7-C15芳基烷基、4-8元杂芳基或-C(＝O)R₄，其中R₄是取代或未取代的以下基团：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C7-C15芳基烷基或4-8元杂芳基；

表示双键或单键，当为双键时，R₃是O；当为单键时，R₃是OR₅、F或SH，R₅选自：H、Boc、TBS、TES、CH₂SCH₃、CH₂OCH₃、-OP(＝O)(OH)₂、-OP(＝O)(OBn)₂、-CH₂OP(＝O)(OH)₂、-CH₂OP(＝O)(OBn)₂、-COOH、单糖、叶酸及叶酸类似物或单克隆抗体；

各X独立为H、OH或卤素；