[发明专利]一种阿托伐他汀钙组合物、制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种稳定的阿托伐他汀钙组合物、制剂及其制备方法，本发明采用将处方中活性成分和碱性辅料微粉化后混悬于或溶于甲醇与纯化水的混合溶剂中采用喷雾干燥的方式制备阿托伐他汀钙制剂，得到的制剂相比原研品具有更好的稳定性，降低了不良反应，提高患者用药顺应性；同时，溶出均一性更好，生物等效性试验表明，本品与原研品生物等效。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙的组合物、制剂及其制备方法。

背景技术

阿托伐他汀钙是第三代他汀类调血脂药，是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶)和胆固醇的合成，从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表面的肝脏LDL受体，以增强LDL的摄取和代谢。

阿托伐他汀钙能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇、LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)和载脂蛋白B，还能降低极低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白的水平。同其他调血脂药相比，阿托伐他汀钙在降低LDL-C方面有良好的耐受性、安全性、有效性。阿托伐他汀钙于1997年率先在英国、美国上市，是目前国内外临床上治疗高血脂的常用药之一，临床验证阿托伐他汀钙降低胆固醇的临床疗效明显优于其他他汀类药物。

根据相关文献和研究结果已知阿托伐他汀钙是一种对热、水分、光和低pH敏感的物质，在上述条件下阿托伐他汀钙会发生从羧酸到内酯的转变。该内酯化合物无任何降脂活性，还会引起众所周知的他汀类药物的肌痛副作用。特别是在被加入赋形剂制成相应的剂型时，他汀类与赋形剂接触会导致阿托伐他汀钙稳定性降低。原研品在处方中加入了碳酸钙提高其稳定性，但在稳定性考察过程中，我们发现原研品有关物质水平有明显增长，说明简单的加入碱性物质碳酸钙对提高阿托伐他汀钙的稳定性作用有限。另外，有文献报道加入大量的碳酸钙等碱性物质，在体内会与胃酸反应，导致便秘、胃肠胀气、消化不良等不良反应。

发明专利CN1642526A(WO2003/068191)公开了碱性金属添加剂稳定的阿托伐他汀钙制剂，阿托伐他汀钙以非结晶形式存在，与处方中的碱性金属简单混合后制备成其他形式制剂，此种制备工艺不能从根本上解决阿托伐他汀钙不稳定的问题。

发明专利CN102908333A公开了阿托伐他汀钙的自纳米乳化软胶囊及其制备方法，提供了一种用于口服的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊，能提高阿托伐他汀钙的溶出度和生物利用度。但并没有解决阿托伐他汀钙制剂不稳定的问题，在此种情况下提高其生物利用度会引起阿托伐他汀钙的副作用增加，临床安全性降低。

发明专利CN103690485A公开了含阿托伐他汀钙的口服前体脂质体及其制备方法，以及发明专利CN103690513A公开了阿托伐他汀钙纳米脂质载体及其制备方法，两者通过制备阿托伐他汀钙脂质体提高其稳定性，此种方式制备工艺均较复杂，且使用到大量的表面活性剂，加重对胃肠道的刺激性。

发明专利CN104983702A、CN104983690A、CN105030698A、CN105030728A均公开了一种采用阿托伐他汀钙的新晶型制备的药物制剂，提高了阿托伐他汀钙制剂的稳定性，但此新晶型在制备过程中有可能转化成现有晶型，且制备成的药物制剂与原研品不等效的概率大，其安全性、有效性需要验证。

发明专利CN1630510B公开了药物形式的阿托伐他汀钙、其组合物和包含阿托伐他汀钙的药物制剂，在公开的技术方案中将阿托伐他汀钙进行微粉化处理，然后加入能够使900ml pH约为3的0.001M HCl水溶液的pH升高至pH等于或大于阿托伐他汀钙的pKa+1或更大的pH调节物质，此种方法在一定程度上能够提高阿托伐他汀钙的稳定性，但处方中加入了大量的碱性辅料，增加了胃肠道不良反应。