[发明专利]一种注射用阿扎胞苷冻干粉针及其制备方法

说明书

本发明公开了一种注射用阿扎胞苷冻干粉针，原料包括阿扎胞苷、甘露醇和乙腈，其重量份配方比为：2～8份阿扎胞苷、2～8份甘露醇和150～400份有机溶剂。本发明还提供上述一种注射用阿扎胞苷冻干粉针的制备方法。本发明通过改变产品溶剂配方、配液温度、加料顺序、冻干工艺等技术关键点，可有效控制产品的杂质水平，生产出稳定性优于国外原研品的冻干制剂产品。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种注射用阿扎胞苷冻干粉针及其制备方法。

背景技术

阿扎胞苷是一种胞嘧啶核苷类似物，主要用于治疗骨髓增生异常综合征。美国FDA于2004年批准该药物上市，由于该药物的活性成分阿扎胞苷稳定性较差，在水中迅速水解，所以市场上的制剂为粉针制剂。我国目前仅有原研产品上市。

公开号CN101632643A，名称为“阿扎胞苷冻干粉针制剂及其制备方法”的发明专利，提供了一种治疗骨髓增生异常综合征药物阿扎胞苷的冻干粉针制剂及其制备方法，阿扎胞苷冻干粉针制剂处方由阿扎胞苷、甘露醇和维生素C组成。该发明专利辅料添加了维生素C目的是为了“不会出现形成晶型的情况”，导致溶出粒径的溶出行为和稳定性得不到控制，无法证明其有效性。

公开号CN104706650A，名称为“一种阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法”的发明专利，提供了一种性质稳定的阿扎胞苷冻干制剂，活性成分为治疗有效量的阿扎胞苷，冻干前溶液中还含有有机溶剂、冻干支撑剂和注射用水，所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、甲醇或其任意比混合液，优选乙醇；所述有机溶剂的用量为冻干前溶液总体积的0.3％～6.0％。该专利使用了乙醇、异丙醇、甲醇或其它含羟基醇类作为溶剂加速药物活性剂的溶解，但研究发现，乙醇、异丙醇、甲醇或其它含羟基醇类作为溶剂时，由于甘露醇和阿扎胞苷的核糖环存在数个羟基，其与溶剂羟基相互作用，在冻干阶段形成的晶体的粒径会显著减小，因此其复溶悬浊液的生物等效性无法达到FDA对该产品生物等效性的要求。

发明内容

为解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种注射用阿扎胞苷冻干粉针及其制备方法，可有效控制产品的粒径和总杂质水平，生产出溶出曲线等生物等效性指标与原研品相当，总杂质水平优于原研品。

为了实现本发明的目的，本发明采用的技术方案是：一种注射用阿扎胞苷冻干粉针，原料包括阿扎胞苷、甘露醇和乙腈，其重量份配方比为：2～8份阿扎胞苷、2～8份甘露醇和150～400份有机溶剂。

优选的，一种注射用阿扎胞苷冻干粉针，原料包括阿扎胞苷、甘露醇和乙腈，其重量份配方比为：4～6份阿扎胞苷、4～6份甘露醇和250～330份有机溶剂。

优选的，所述的有机溶剂为乙腈、二甲亚砜、丙腈、丙二腈或者二甲基甲酰胺。加快药物活性剂的溶解速度，及抑制水解杂质的产生速度。

进一步优选地，所述有机溶剂为乙腈或者二甲亚砜，溶剂比例为260-300mg/kg。

本发明还提供制备上述一种注射用阿扎胞苷冻干粉针的方法，包括如下步骤：

(1)在配液罐中加入部分注射用水；

(2)加入重量份为150～400份的有机溶剂，搅拌至澄清；

(3)加入重量份为2～8份的甘露醇，搅拌至完全溶解，称取配液罐加入后总重量，计算剩余注射用水加入量，并且降温至0～6℃；

(4)称取已预微粉化的重量份为2～8份的阿扎胞苷原料药，使用部分剩余注射用水润洗后，加入配液罐，并剧烈搅拌至溶解，加入注射用水定容；

(5)除菌过滤,灌装,冻干后,得制剂产品。

优选的，所述步骤(5)通过两个串联的除菌过滤器对药液进行除菌过滤。