[发明专利]一种特立氟胺微乳、制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种特立氟胺微乳、制备方法及应用，将乳化剂、助乳化剂混合均匀后加入油相；将特立氟胺溶于去离子水中得到特立氟胺溶液水相；搅拌过程中，逐滴将特立氟胺溶液加入到混合油相中，形成透明的含药微乳；其中，油相、水相、乳化剂、助乳化剂的比例根据伪三元相图进行优选。通过皮肤给药，微乳能增大难溶性药物的溶解性，形成较高的浓度梯度，促进药物的吸收，微乳疏水部分与角质层相互作用，干扰脂质双分子层结构，亲水部分可水化角质层，两者的共同作用可增强药物在角质层的透过性，有利于药物的渗透及吸收。本发明为特立氟胺的临床应用提供了一种新的剂型。

技术领域

本发明涉及一种特立氟胺的新剂型，尤其涉及的是一种特立氟胺微乳、制备方法及应用。

背景技术

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis RA)是一种自身免疫系统疾病，以关节和关节周围组织炎症为特征，呈反复发作性，引起骨侵蚀与关节功能障碍，是全球难治性疾病之一,RA的致病机制尚未完全明确。但患者的滑液组织中存在大量的肿瘤坏死因子(TNF-a)和T细胞，是引起关节发炎损伤的重要因素。RA的治疗目标是防止关节破坏和保持关节功能，早期规范化治疗可使绝大多数RA患者病情得到控制，甚至治愈。改善病情抗风湿药(disease-modifying anti-rheu-matic drugs DMARDs)通过抑制炎症因子(TNF-a,IL-1b等)来减缓、阻止关节肿胀和损伤。而来氟米特是一种新型的免疫调节剂，由美国HMR公司研制开发，并于1998年10月在美国首先上市。该药为二氢乳清酸脱氢酶可逆性抑制剂，具有抑制淋巴细胞增殖和抗炎作用,常用于治疗关节炎。但来氟米特水溶性差，一般只能以口服剂的形式给药。而特立氟胺(A771726)具有弱酸性，可以钠盐的形式存在，水溶性较好，有利于制成注射剂、软膏剂等其他制剂，且A771726为来氟米特的活性代谢产物，能阻止T细胞增殖、活化和关节细胞中细胞因子(如TNF-a,IL-1b的产生。美国FDA(Food and DrugAdministration，FDA)于2012年9月12日批准Sanofi-Aventis开发A771726(特立氟胺)口服片剂Aubagio，但因其半衰期长，常引起胃肠道刺激(如恶心、呕吐、腹泻)、肝脏丙氨酸转氨酶水平增加等，有研究结果显示，一年内超过60％的患者因无法耐受而中止服用。该药物己被FDA添加一项有关肝脏毒性风险的黑框警告。

经皮传递系统是一种能够延长释药并能够避免首过消除的传递方式。经皮传递系统可分为两种，一种是透皮给药系统(transdermal drug delivery systems，TDDS)或称透皮治疗系统(trandermal therapeutic systems，TTS)是药物通过皮肤吸收的一种方法，药物经由皮肤吸收进入人体血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂；另一种是皮肤靶向传递系统，这类传递系统能够在作用部位定位传递药品、化妆品等，达到局部传递的目的。

微乳(microemulsion，ME)是水、油、表面活性剂和助表面活性剂按适当的比例混合，自发形成的各向同性、透明、热力学稳定的分散体系，粒径在10～100nm之间。微乳在结构上可以分为两类：水包油(O/W)型微乳和油包水(W/O)型微乳。微乳的特点包括它能够自发形成、贮存期长、黏度低、粒径小、具有较强的增溶作用、能够增加药物的生物利用度、生产成本低等。

许多研究表明微乳对于药物的透皮传递具有十分重要的意义，与其他可用于透皮给药的剂型如：脂质体、醇质体和囊泡等相比，微乳更稳定且对一些药物的经皮渗透具有更好的促进作用；此外，微乳用于透皮给药可降低口服给药引起的胃肠道不良反应，减少全身性不良反应发生率，可使一些具有上述不良反应但疗效好的药物在临床上得以广泛应用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于：为了增加特立氟胺的溶解性和透皮传递性，提供了一种特立氟胺微乳、制备方法及应用。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的，本发明的一种特立氟胺微乳的制备方法，包括以下步骤：