[发明专利]含有白细胞介素-38重组蛋白的药物组合物及其应用

说明书

本发明公开了一种含有IL‑38重组蛋白的药物组合物及其应用，该IL‑38重组蛋白包括序列表中的序列1表示的氨基酸序列或其突变体。该IL‑38重组蛋白可作为IL‑1或IL‑36细胞因子的受体拮抗剂，抑制IL‑1或IL‑36介导的免疫炎症反应，可治疗或者延缓一些代谢综合症相关类疾病，例如糖尿病、肥胖、脂肪肝、高血压，以及一些免疫性炎症疾病，如器官特异性自身免疫性疾病、系统性自身免疫性疾病等，包含其他的由炎症反应所导致的组织或者器官损伤性疾病如哮喘。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地涉及一种含有白细胞介素-38(IL-38)重组蛋白的药物组合物及其应用。

背景技术

代谢综合症是因糖尿病、肥胖、血脂异常、高血压等内分泌、心血管疾病导致的一系列代谢异常。该综合征的症状包括糖耐量减退、糖尿病、向心性肥胖、血脂异常、高血压等。代谢综合症相关类疾病如脂肪肝、肝硬化等，具体如下：

正常肝脏含脂肪不超过5％，肝内如有过量脂肪沉积称为脂肪肝，主要是输入肝脏的脂肪和脂肪酸过多，以及肝脏中脂蛋白合成障碍，或是某些药物和化学毒物的作用，影响肝内脂肪代谢和输出肝外，以致大量脂肪堆积，形成脂肪肝。因为长期大量的脂肪堆积于肝细胞内，使其血液供应、氧气供应及自身的代谢受到影响，造成肝细胞大量肿胀、炎症浸润及变性坏死，导致肝纤维化的发生。肝纤维化是肝脏受到各种急慢性刺激后引发的损伤修复反应。若损伤因素持续存在，导致细胞外基质不断聚集，肝纤维化逐步进展为肝硬化。一旦发展为肝硬化，其并发症多、预后差、死亡率高，严重危害身体健康。因此，肝硬化的发生机制受到越来越多的关注。

自身免疫性疾病则是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身相关组织损伤，所引起的相关疾病。该类疾病的临床表现主要包括器官特异性自身免疫性疾病、系统性自身免疫性疾病，具体如下：

器官特异性自身免疫性疾病是由于抗体或者致敏淋巴细胞所针对的某一器官而导致的该器官发生病理损伤和功能障碍，进而引起的疾病，如慢性淋巴性甲状腺炎、重症肌无力、慢性溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、寻常天疱疮、类天疱疮、原发性胆汁性肝硬变、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎。系统性自身免疫性疾病是由于抗原抗体复合物广泛沉积于血管壁等原因导致局部或者全身多器官损伤，进而引起的一系列疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎、自身免疫性溶血性贫血、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、硬皮病、结节性多动脉炎。目前，很多研究表明代谢综合症和自身免疫性疾病的发生是与自身效应T细胞、调节性T细胞及其细胞因子(IL-17、IL-22、IL-23等等)息息相关的。大量研究显示白细胞介素-17(Interleukin-17,IL-17)可以促进肺纤维化。在多种肝脏疾病中，外周血IL-17升高并且与肝损伤的严重程度呈正相关，如酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬化、病毒性肝炎(尤其乙型病毒性肝炎)、非酒精性脂肪肝等。

IL-1家族(Interleukin-1family,IL-1F)成员(IL-1α、IL-1β、IL-36α、IL-36β和IL-36γ、IL-36Ra和IL-38)在人体免疫系统中各自可以介导不同的免疫反应。IL-1α和IL-1β可诱导CD4+细胞增殖分化产生IL-2，或共刺激CD8+/IL-1R+细胞介导免疫炎症反应，以及诱导成熟B细胞增殖和分泌表达免疫球蛋白。IL-1F6(IL-36α)、IL-1F8(IL-36β)和IL-1F9(IL-36γ)可通过结合CD4⁺T细胞(Th0)表面的IL-1Rrp2受体(IL-36R)，促进细胞增殖和IL-2表达分泌，其中IL-2不仅可促使T细胞活化也可与IL-12协同作用，导致Th0细胞分化为Th1细胞，进而促进CD4⁺T细胞表达IFN-γ。IFN-γ促进Th1细胞分化成熟，促进吞噬细胞吞噬和消化活性。

因此，IL-36可作为早期预警信号，活化天然和适应性免疫系统，使宿主产生免疫应答反应，产生大量的细胞因子、趋化因子、黏附分子和酶等炎症介质，如TNF-α、IL-6、IL-8、IL-23或NO。