[发明专利]光敏剂-化疗药“光化一体”小分子前药及其自组装纳米粒的构建

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及光敏剂‑化疗药“光化一体”前药，将化疗药与光敏剂通过酯键或单硫醚键相连实现化疗药和光敏剂的高效共载和同步递送。本发明以紫杉醇作为化疗药，以焦脱镁叶绿素a作为光敏剂合成光敏剂‑化疗药，并制备了前药自组装纳米递药系统，评价了其协同释药、体内药动学和抗肿瘤效果。本发明制备工艺简单，纳米粒粒径小且均一，有利于纳米粒通过EPR效应富集于肿瘤部位；超高的载药量；易于表面修饰，能有效避免网状内皮系统摄取并且提高肿瘤细胞对纳米粒的摄取；进行光动力学治疗的同时，协同触发药物在肿瘤细胞内选择性释放。本发明设计的“光化一体”小分子前药自组装纳米递药能显著提高光敏剂和化疗药的协同抗肿瘤效果。

技术领域

本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，涉及光敏剂-化疗药“光化一体”前药及其合成方法，还涉及所述的“光化一体”前药自组装纳米粒的构建，以及其在药物传递系统中的应用。

背景技术

癌症仍是威胁人类健康的一大病症。据世界卫生组织统计，全球每年有超过800万人死于癌症。化疗是癌症治疗的一个重要手段，但大部分化疗药是细胞毒性药物，治疗窗窄，且传统的化疗药溶液剂经静脉给药后，肿瘤靶向性较差，导致疗效不佳且毒副作用严重。近年来，纳米技术在药物传递领域的广泛应用极大地丰富了药物递送策略，且已经有多个纳米制剂成功上市。然而，最新的临床数据分析结果显示，尽管提高了化疗的安全性，但与传统剂型相比，脂质体等纳米制剂并没有显著提高临床抗肿瘤效果。诚然，导致这一结果的原因是多方面的。其中，单一疗法的临床疗效非常有限，而多种药物或治疗手段的联合应用具有更好的应用前景。近年来，化疗与光动治疗的联合应用已经成为研究的热点。光动治疗的抗肿瘤机制是当光敏剂在肿瘤部位被特定波长的激光激发后，将能量传递给周围的氧气等物质而产生活性氧(ROS)，活性氧能诱导肿瘤细胞的凋亡和坏死。与化疗药有所不同，未经激发的光敏剂几乎没有细胞毒性。因此，光动治疗被认为是一种更安全且具有选择性的癌症治疗策略。随着激光技术、光导纤维和医学光照设备的不断进步和发展，光动治疗在癌症治疗领域的应用日益广泛。而化疗与光动治疗的联合应用能显著提高抗肿瘤效果，具有以下优势：(1)增加肿瘤细胞对化疗药的敏感性，提高化疗效果；(2)减少化疗药的剂量，降低毒副作用；(3)多种作用机制促进肿瘤细胞的凋亡和坏死，克服肿瘤的多药耐药，发挥高效的协同抗肿瘤作用。因此，化疗与光动治疗的联合应用具有良好的临床应用前景。

然而，因化疗药和光敏剂在理化性质和药动学性质上存在显著差异，如何实现二者的高效同步递药仍是一个亟待解决的难题。纳米载体能将多个药物或光敏剂包载其中，为化疗药和光敏剂的共同载药和同步递送提供了新的选择。目前，大部分的化疗药和光敏剂是通过物理包埋的方式被共载于纳米载体，这种非共价方式的共载策略存在载药量低、稳定性差、以及化疗药和光敏剂易在载体中结晶或提前泄露等问题。此外，将光敏剂包载于纳米载体，还易导致光敏剂的聚集淬灭效应。因此，亟需构建更高效的新型药物传递系统用于化疗药和光敏剂的联合递药。相比于传统纳米载体存在的不足，小分子前药自组装纳米递药系统能有效防止药物的结晶和提前泄露。同时，因小分子前药自身作为纳米结构的主体而使得载药量非常高，高达50％。高载药量则意味着减小载体材料的用量，减少甚至避免因载体材料的大量使用而导致的辅料相关不良反应。

此外，智能触发母药在靶部位的选择性释放对于制剂的有效性和安全性都非常重要。与正常细胞相比，肿瘤细胞内存在更高浓度的活性氧(ROS)，这种特殊的肿瘤细胞微环境已广泛用于设计氧化敏感的药物传递系统。

与传统纳米载体(如聚合物胶束和脂质体等)不同，小分子前药自组装纳米递药系统由前药自组装而成，不仅载药量高，随着前药的水解和药物的释放，其纳米结构会逐渐解体。因此，对于光敏剂而言，小分子前药自组装纳米递药系统能有效避免因载体包埋作用而产生的聚集淬灭效应。

发明内容